Essai sur l'inhibiteur de MEK PD-0325901 chez des adolescents et des adultes atteints de NF1 (MEK Inhibitor)

Critère d'intégration:

• Toutes les études visant à déterminer l'admissibilité doivent être effectuées dans les 2 semaines précédant l'inscription, sauf indication contraire ci-dessous. Toutes les données cliniques et de laboratoire requises pour l'éligibilité d'un sujet doivent être disponibles dans le dossier médical ou de recherche du sujet.
• Tous les sujets doivent avoir SOIT le diagnostic clinique de NF1 en utilisant les critères de la conférence de consensus des NIH SOIT avoir une mutation constitutionnelle de NF1 documentée dans un laboratoire certifié CLIA/CAP.
• Les sujets doivent avoir des neurofibromes plexiformes qui sont progressifs OU qui causent une morbidité importante, comme (mais sans s'y limiter) des lésions de la tête et du cou qui compromettent les voies respiratoires ou les gros vaisseaux, des lésions du plexus brachial ou lombaire qui causent une compression et une perte nerveuses de la fonction, des lésions provoquant une déformation majeure (par exemple, des lésions orbitaires) ou des lésions défigurantes significatives des extrémités qui provoquent une hypertrophie des membres ou une perte de fonction, et des lésions douloureuses. Les sujets atteints de neurofibromes plexiformes paraspinaux seront éligibles pour cet essai. La confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques et radiographiques cohérents

• Pour les sujets recrutés pour la progression tumorale, la progression est définie comme :

  • Présence d'un nouveau neurofibrome plexiforme à l'IRM ou au scanner (documenté par comparaison avec un IRM ou un scanner antérieur), OU
  • Une augmentation mesurable de la taille du neurofibrome plexiforme (augmentation ≥ 20 % du volume, ou augmentation ≥ 13 % du produit des deux diamètres perpendiculaires les plus longs, ou augmentation ≥ 6 % du diamètre le plus long) documentée par la comparaison de deux scanners ( IRM ou CT) environ un an ou moins avant l'évaluation de cette étude.
• Pour les sujets inscrits pour une tumeur "difformité majeure" ou "significativement défigurante", les tumeurs éligibles seront limitées aux tumeurs de la tête et du cou ou à celles d'autres zones du corps qui ne peuvent pas être dissimulées par des vêtements standard. Afin d'inscrire un neurofibrome plexiforme pour ces indications, le directeur ou le coprésident de l'étude doit être contacté pour examiner l'admissibilité du sujet avant l'inscription.
• Maladie mesurable : les sujets doivent avoir un ou plusieurs neurofibromes plexiformes mesurables pouvant être analysés par IRM volumétrique. La lésion cible doit être vue sur au moins 3 coupes IRM consécutives et le champ de vision doit contenir la totalité de la tumeur d'intérêt. Les tumeurs doivent avoir un volume d'au moins 3 mL (la plupart des NP de 3 cm de diamètre le plus long répondront à ce critère). Si la tumeur mesure moins de 3 cm de diamètre le plus long, le sujet peut toujours être éligible. Un examen central de l'IRM du plexiforme cible est requis avant l'inscription pour s'assurer que la tumeur est mesurable et se prête à une analyse volumétrique. Après avoir consenti, les images seront envoyées pour examen central
• Âge : les sujets doivent être âgés de ≥ 16 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
• Procuration durable : les adultes qui ne sont pas en mesure de fournir un consentement éclairé ne seront PAS inscrits à cette étude.
• Niveau de performance : Karnofsky supérieur ou égal à 50 %
• Traitement antérieur : les sujets ne sont éligibles que si la résection complète d'un neurofibrome plexiforme avec une morbidité acceptable n'est pas réalisable, ou si un sujet avec option chirurgicale refuse la chirurgie.
• Les sujets qui ont subi une intervention chirurgicale pour un neurofibrome plexiforme progressif seront éligibles pour participer à l'étude après la chirurgie, à condition que le neurofibrome plexiforme n'ait pas été complètement réséqué et soit évaluable par analyse volumétrique.
• Les sujets peuvent avoir déjà été traités pour un neurofibrome plexiforme ou une autre tumeur/malignité, mais doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude.
• Chimiothérapie myélosuppressive : Ne pas avoir reçu dans les 4 semaines suivant l'entrée dans cette étude.
• Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours depuis la fin du traitement avec un facteur de croissance qui soutient le nombre ou la fonction des plaquettes, des globules rouges ou blancs.
• Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 14 jours depuis la fin du traitement avec un agent biologique. Ces sujets doivent être discutés avec la Chaire d'étude au cas par cas.
• Médicaments expérimentaux : les sujets ne doivent pas avoir reçu de médicament expérimental dans les 4 semaines.
• Stéroïdes : les sujets présentant des déficits endocriniens sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire.
• 6 mois à partir de la radiothérapie du champ impliqué jusqu'au(x) neurofibrome(s) plexiforme(s) index ; 6 semaines doivent s'être écoulées si le sujet a reçu des radiations dans des zones situées en dehors des neurofibromes plexiformes index. Les sujets qui ont reçu des radiations sur l'orbite à tout moment sont exclus.
• Chirurgie : Au moins 2 semaines après avoir subi une intervention chirurgicale majeure et doit être récupéré des effets de la chirurgie.

• Exigences fonctionnelles des organes

  • Fonction adéquate de la moelle osseuse
  • Fonction rénale adéquate
  • Fonction hépatique adéquate

Critère d'exclusion:

• Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur. Les sujets présentant des déficits endocriniens sont autorisés à recevoir des doses physiologiques ou de stress de stéroïdes si nécessaire.
• Preuve d'un gliome optique actif ou d'un autre gliome de bas grade, nécessitant un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie. Les sujets ne nécessitant pas de traitement sont éligibles à ce protocole.
• Patients atteints de gliome malin, de tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique ou d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement au cours des 12 derniers mois.
• Sujets ayant reçu un rayonnement sur l'orbite à tout moment auparavant
• Sujets atteints de glaucome, pression intraoculaire> 21 mmHg ou toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique (réalisé par un ophtalmologiste).
• Les résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome de la voie optique de longue date, tels que la pâleur du nerf optique ou le strabisme, ne seront PAS considérés comme significatifs aux fins de l'étude.
• Tumeur impossible à évaluer de manière fiable par analyse volumétrique.
• Autre maladie grave et/ou non contrôlée concomitante, qui pourrait compromettre la participation à l'étude (par ex. diabète non contrôlé, hypertension non contrôlée, infection sévère, malnutrition sévère, maladie hépatique ou rénale chronique, ulcération active du tractus gastro-intestinal supérieur, insuffisance cardiaque congestive, etc.)
• Sujets qui ont une infection non contrôlée.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de PD-0325901 (par ex. maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle). Une sonde nasogastrique (sonde NG) ou gastrique (sonde G) est autorisée.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la période où ils reçoivent le médicament à l'étude et pendant les 3 mois suivants. L'abstinence est une méthode de contraception acceptable. Les femmes en âge de procréer recevront un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'administration de PD-0325901 et doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.
• Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux.
• Sujets qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole, ou qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.
• Traitement préalable avec un inhibiteur de MEK de toute nature