Ensaio do Inibidor MEK PD-0325901 em Adolescentes e Adultos com NF1 (MEK Inhibitor)

Critério de inclusão:

• Todos os estudos para determinar a elegibilidade devem ser realizados dentro de 2 semanas antes da inscrição, a menos que indicado de outra forma abaixo. Todos os dados clínicos e laboratoriais necessários para elegibilidade de um sujeito devem estar disponíveis no registro médico ou de pesquisa do sujeito.
• Todos os indivíduos devem ter o diagnóstico clínico de NF1 usando os critérios da NIH Consensus Conference OU ter uma mutação constitucional de NF1 documentada em um laboratório certificado pela CLIA/CAP.
• Os indivíduos devem ter neurofibroma(s) plexiforme(s) progressivo(s) OU causando morbidade significativa, como (mas não limitado a) lesões de cabeça e pescoço que comprometem as vias aéreas ou grandes vasos, lesões do plexo braquial ou lombar que causam compressão e perda de nervos de função, lesões que causam grande deformidade (por exemplo, lesões orbitais) ou são lesões significativamente desfigurantes da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas. Indivíduos com neurofibromas plexiformes paraespinhais serão elegíveis para este estudo. A confirmação histológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos e radiográficos consistentes

• Para indivíduos inscritos para progressão tumoral, a progressão é definida como:

  • Presença de novo neurofibroma plexiforme na RM ou TC (documentado por comparação com RM ou TC anteriores), OU
  • Um aumento mensurável no tamanho do neurofibroma plexiforme (aumento ≥ 20% no volume, ou um aumento ≥ 13% no produto dos dois diâmetros perpendiculares mais longos, ou um aumento ≥ 6% no diâmetro mais longo) documentado por comparação de duas varreduras ( ressonância magnética ou tomografia computadorizada) aproximadamente um ano ou menos antes da avaliação para este estudo.
• Para indivíduos inscritos para uma "deformidade grave" ou tumor "significativamente desfigurante", os tumores elegíveis serão limitados a tumores de cabeça e pescoço ou aqueles em outras áreas do corpo que não podem ser ocultados por roupas padrão. Para inscrever um neurofibroma plexiforme para essas indicações, o presidente ou copresidente do estudo deve ser contatado para revisar a elegibilidade do sujeito antes da inscrição.
• Doença mensurável: Os indivíduos devem ter neurofibroma(s) plexiforme(s) mensurável(is) passível(is) de análise volumétrica de ressonância magnética. A lesão alvo deve ser vista em pelo menos 3 cortes consecutivos de ressonância magnética e o campo de visão deve conter todo o tumor de interesse. Os tumores devem ter pelo menos 3 mL de volume (a maioria dos PNs com 3 cm de diâmetro mais longo atenderá a esse critério). Se o tumor tiver menos de 3 cm de diâmetro maior, o indivíduo ainda pode ser elegível. A revisão central da ressonância magnética do plexiforme alvo é necessária antes da inscrição para garantir que o tumor seja mensurável e passível de análise volumétrica. Após o consentimento, as imagens serão enviadas para análise da Central
• Idade: Os indivíduos devem ter ≥ 16 anos de idade no momento da entrada no estudo.
• Procuração durável: Adultos incapazes de fornecer consentimento informado NÃO serão incluídos neste estudo.
• Nível de desempenho: Karnofsky maior ou igual a 50% Nota: Os indivíduos que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.
• Terapia prévia: Os indivíduos são elegíveis apenas se a ressecção completa de um neurofibroma plexiforme com morbidade aceitável não for viável ou se um indivíduo com opção cirúrgica recusar a cirurgia.
• Indivíduos que foram submetidos à cirurgia para um neurofibroma plexiforme progressivo serão elegíveis para entrar no estudo após a cirurgia, desde que o neurofibroma plexiforme tenha sido ressecado de forma incompleta e seja avaliável por análise volumétrica.
• Os indivíduos podem ter sido previamente tratados para um neurofibroma plexiforme ou outro tumor/malignidade, mas devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia ou radioterapia anterior antes de entrar neste estudo.
• Quimioterapia mielossupressora: não deve ter recebido dentro de 4 semanas após a entrada neste estudo.
• Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um fator de crescimento que suporte o número ou a função de plaquetas, glóbulos vermelhos ou brancos.
• Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 14 dias desde o término da terapia com um agente biológico. Esses assuntos devem ser discutidos com a Cátedra de Estudos caso a caso.
• Medicamentos em investigação: os participantes não devem ter recebido um medicamento em investigação dentro de 4 semanas.
• Esteróides: Os indivíduos com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário.
• 6 meses desde a radiação do campo envolvido até o(s) neurofibroma(s) plexiforme(s) indexado(s); Devem ter decorrido 6 semanas se o sujeito tiver recebido radiação em áreas fora do(s) neurofibroma(s) plexiforme(s) indexado(s). Indivíduos que receberam radiação na órbita a qualquer momento são excluídos.
• Cirurgia: Pelo menos 2 semanas desde a cirurgia de grande porte e deve estar recuperado dos efeitos da cirurgia.

• Requisitos de Função de Órgão

  • Função Adequada da Medula Óssea
  • Função Renal Adequada
  • Função hepática adequada

Critério de exclusão:

• Tratamento crônico com esteróides sistêmicos ou outro agente imunossupressor. Indivíduos com deficiências endócrinas podem receber doses fisiológicas ou de estresse de esteróides, se necessário.
• Evidência de um glioma óptico ativo ou outro glioma de baixo grau, exigindo tratamento com quimioterapia ou radioterapia. Os indivíduos que não requerem tratamento são elegíveis para este protocolo.
• Pacientes com glioma maligno, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outra malignidade que requer tratamento nos últimos 12 meses.
• Indivíduos que receberam radiação na órbita a qualquer momento anteriormente
• Indivíduos com glaucoma, pressão intraocular > 21 mmHg ou qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico (realizado por um oftalmologista).
• Achados oftalmológicos secundários ao glioma da via óptica de longa duração, como palidez do nervo óptico ou estrabismo, NÃO serão considerados significativos para os propósitos do estudo.
• Tumor não passível de avaliação confiável por análise volumétrica.
• Outra doença médica grave e/ou não controlada concomitante, que pode comprometer a participação no estudo (por exemplo, diabetes não controlada, hipertensão não controlada, infecção grave, desnutrição grave, doença hepática ou renal crônica, ulceração ativa do trato gastrointestinal superior, insuficiência cardíaca congestiva, etc.)
• Sujeitos que têm uma infecção descontrolada.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de PD-0325901 (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado). Uma sonda nasogástrica (sonda NG) ou sonda gástrica (sonda G) é permitida.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz durante o período em que estiverem recebendo o medicamento do estudo e por 3 meses a partir de então. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez dentro de 7 dias antes da administração de PD-0325901 e devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo.
• Histórico de descumprimento de regimes médicos.
• Indivíduos que não desejam ou não podem cumprir o protocolo ou que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• Tratamento prévio com um inibidor de MEK de qualquer tipo