Étude de bioéquivalence et de pharmacocinétique du Prurisol™ et du sulfate d'abacavir chez des volontaires sains
Une étude randomisée, ouverte, à dose unique, de pharmacocinétique et de bioéquivalence croisée sur 2 périodes, avec une période de dose initiale, évaluant l'acétate d'abacavir par voie orale (Prurisol™) et le sulfate d'abacavir par voie orale (Ziagen®) chez des volontaires sains
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Prurisol™, acétate d'abacavir, est un ester d'abacavir. On pense que le prurisol agit comme un modificateur de la réponse immunitaire dans certaines conditions, y compris le psoriasis. L'abacavir est un analogue nucléosidique synthétique. Ziagen, le sulfate d'abacavir, a été développé et commercialisé comme traitement de l'infection par le VIH-1 pendant plus d'une décennie. Ziagen inhibe la synthèse de l'ADN viral. Par conséquent, Prurisol est à l'étude comme une nouvelle thérapie possible pour le psoriasis en plaques modéré à sévère. L'efficacité non clinique de Prurisol a été démontrée dans le modèle de xénogreffe de peau psoriasique humaine chez des souris immunodéficientes combinées sévères irradiées. Les observations histologiques et visuelles ont confirmé un bénéfice thérapeutique du Prurisol dans ce modèle animal. L'interleukine-20 (IL-20) est une cytokine récemment découverte qui présente des niveaux accrus dans les lésions psoriasiques, et il a été démontré que les niveaux d'IL-20 diminuent avec le traitement anti-psoriasis et sont corrélés à l'amélioration clinique. L'IL-20 a été suggérée comme cible spécifique dans le traitement du psoriasis. Par rapport aux animaux traités avec le véhicule, les souris transplantées avec du tissu psoriasique humain et traitées avec Prurisol présentaient des réductions significatives des taux plasmatiques d'IL-20 qui étaient supérieures à celles observées avec le traitement au méthotrexate. L'expression de PRINS (gène d'ARN lié à la susceptibilité au psoriasis induit par le stress) était significativement plus faible avec le traitement Prurisol deux fois par jour par rapport au contrôle.
Cette étude est conçue comme une étude pharmacocinétique intensive (PK) en ouvert, randomisée, à 2 périodes, 2 traitements, 2 séquences, à dose unique, menée chez des volontaires sains. De plus, une période de dosage initial permettra l'évaluation de la pharmacocinétique de l'abacavir à partir de 3 doses uniques croissantes de Prurisol (50 mg, 100 mg, 200 mg). L'achèvement de chaque cohorte de dosage sera suivi d'une période d'évaluation de l'innocuité de 24 heures avant de passer à une dose plus élevée. Les événements indésirables, les signes vitaux, l'examen physique et les tests de sécurité en laboratoire (chimie clinique et hématologie) de chaque cohorte dosée seront examinés avant toute augmentation de dose pour la cohorte suivante.
Pour chaque sujet remplissant la première partie, il y aura une période de sevrage de 5 à 21 jours avant la prochaine dose du médicament à l'étude. Les sujets seront répartis au hasard pour recevoir soit une dose unique de 350 mg de Prurisol, soit 300 mg de Ziagen au cours de la deuxième période de dosage. Après une période de sevrage de 5 à 21 jours, les sujets recevront le traitement alternatif au cours de la troisième période de dosage.
Des échantillons de sang pour l'analyse PK seront obtenus sur une période de 24 heures pour chaque dose. L'innocuité et la tolérabilité seront évaluées par la détermination des événements indésirables, les résultats des tests de laboratoire clinique et l'examen physique.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Florida
-
Miami Gardens, Florida, États-Unis, 33169
- Phase One Solutions Inc.
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Les personnes qui répondent à TOUS les critères suivants sont éligibles pour participer à cette étude :
- Fourni un consentement éclairé écrit
- Homme ou femme adulte âgé de 18 à 65 ans (inclus). Au moins 20 % des sujets inscrits seront âgés de 55 à 65 ans inclus. Des efforts seront faits pour inscrire un nombre équivalent d'hommes et de femmes
- IMC de 19-32 kg/m2
- Identifié comme non-fumeur lors de la visite de consentement/filtrage. Un test de cotinine urinaire sera effectué lors du dépistage et lors de chaque enregistrement à la clinique avant chacune des trois visites de traitement
- Volonté et capable de se conformer à tous les aspects du protocole d'étude, y compris éviter l'utilisation de certains médicaments concomitants et assister aux visites cliniques requises
Critère d'exclusion:
Les sujets ne sont pas éligibles pour participer à l'étude si l'un des critères suivants est rempli :
- Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception fiable (par exemple, abstinence, méthode à double barrière, contraception orale/implantable/transdermique. Depo-provera, dispositif intra-utérin)
- Femme enceinte, allaitante, ayant un test de grossesse sérique positif effectué lors de la visite de consentement/de dépistage, ou ayant un test de grossesse urinaire positif lors de l'enregistrement effectué avant l'un des 3 jours de traitement
- Présence de toute maladie systémique non contrôlée (de l'avis médical de l'investigateur), y compris, mais sans s'y limiter, les maladies rénales, hépatiques, hématologiques, gastro-intestinales, endocriniennes, pulmonaires, cardiaques, neurologiques ou psychiatriques
- Antécédents de tout trouble immunitaire ou maladie / condition affectant potentiellement le système immunitaire
- Utilisation régulière de corticostéroïdes oraux ou parentéraux (les corticostéroïdes inhalés pour l'asthme stable ou la maladie pulmonaire obstructive chronique sont autorisés)
- ECG obtenu lors de la visite de consentement/de dépistage qui montre des anomalies médicalement significatives (par ex. bloc de branche, contractions ventriculaires prématurées fréquentes, allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes)
- Présence d'une condition qui rend peu probable que les exigences du protocole soient remplies
- Test(s) de dépistage d'urine positifs pour la présence d'amphétamines, de barbituriques, de benzodiazépines, de cocaïne, de méthamphétamine, d'opiacés, de phencyclidine, de marijuana
- Test de cotinine urinaire positif
- Test d'alcoolémie positif
- Antécédents d'hypersensibilité à toute formulation d'abacavir
- Traitement antérieur avec tout produit contenant de l'abacavir
- Participation actuelle ou participation à une étude de recherche expérimentale sur un médicament/dispositif ou biologique dans les 30 jours précédant la visite de traitement A
- Une intervention chirurgicale ou médicale élective est prévue ou programmée pendant la période de l'étude
- Antécédents chirurgicaux de tout degré de résection gastrique ou d'anneau gastrique
- Antécédents d'infection des voies respiratoires supérieures cliniquement diagnostiquée ou de toute maladie aiguë nécessitant une antibiothérapie dans les 14 jours précédant la visite de traitement A
- Pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg ou fréquence cardiaque < 45 bpm chez un sujet de moins de 40 ans et fréquence cardiaque < 50 bpm chez un sujet âgé de ≥ 40 ans ou > 100 bpm (tout âge du sujet) sur les déterminations répétées lors de la visite de consentement/de dépistage ou lors de l'enregistrement le jour précédant chacun des 3 jours de traitement et à la pré-dose si le médicament a été administré un jour différent de celui de l'enregistrement
Résultats de laboratoire clinique lors de la visite de consentement/de dépistage qui montrent un ou plusieurs des éléments suivants :
- Hémoglobine <11 Gm/dL, Hématocrite<30 %
- Nombre total de globules blancs <3 000 cellules/mm3
- Nombre absolu de neutrophiles < 1 500 cellules/mm3
- Numération plaquettaire <100 000/mm3
- alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
- Amylase sérique au-dessus de la LSN
- Créatinine sérique > 1,5 x LSN
- Gonadotrophine chorionique humaine sérique positive
- Test sérologique positif pour HBsAg, VIH, virus de l'hépatite C
- Test positif pour l'allèle HLA-B*5701 par un laboratoire certifié
- Analyse d'urine montrant une anomalie médicalement significative
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Pharmacocinétique du Prurisol à faible dose
Pharmacocinétique d'une dose unique de Prurisol™ 50 mg (1 comprimé) chez 6 sujets
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Médicament expérimental
Autres noms:
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Expérimental: Pharmacocinétique dose moyenne Prurisol
Pharmacocinétique d'une dose unique de Prurisol™ 100 mg (2 comprimés) chez 6 sujets
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Médicament expérimental
Autres noms:
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Expérimental: Pharmacocinétique du Prurisol à haute dose
Pharmacocinétique d'une dose unique de Prurisol™ 200 mg (4 comprimés) chez 6 sujets
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Médicament expérimental
Autres noms:
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Expérimental: Bioéquivalence du Prurisol (350 mg)
Dose unique de Prurisol™ 350 mg (7 comprimés de 50 mg)
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Médicament expérimental
Autres noms:
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Comparateur actif: Bioéquivalence de Ziagen (300 mg)
Dose unique de Ziagen 300 mg (1 comprimé de 300 mg)
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Comparateur actif
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) de l'abacavir dérivé de Prurisol et de Ziagen
Délai: 24 heures après la deuxième et la troisième dose du médicament à l'étude ou du médicament de référence
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La partie B de l'étude déterminera la bioéquivalence moyenne de l'abacavir dérivé de Prurisol (acétate d'abacavir) 350 mg par rapport à l'abacavir dérivé de la formulation de comprimés disponible dans le commerce de Ziagen (sulfate d'abacavir) 300 mg. Après avoir terminé la partie A, les sujets seront assignés au hasard à la séquence de traitement croisé Prurisol puis Ziagen, ou Ziagen puis Prurisol. Cinq à 21 jours plus tard, chaque sujet recevra l'autre médicament à l'étude. Les sujets évaluables dans la population PK seront ceux qui ont reçu les deux traitements alternatifs et pour lesquels un nombre adéquat de résultats d'échantillons PK post-dose sont disponibles. |
24 heures après la deuxième et la troisième dose du médicament à l'étude ou du médicament de référence
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) d'abacavir dérivé de Prurisol et de Ziagen
Délai: 24 heures après la deuxième et la troisième dose du médicament à l'étude ou du médicament de référence
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La partie B de l'étude déterminera la bioéquivalence moyenne de l'abacavir dérivé de Prurisol (acétate d'abacavir) 350 mg par rapport à l'abacavir dérivé de la formulation de comprimés disponible dans le commerce de Ziagen (sulfate d'abacavir) 300 mg. Après avoir terminé la partie A, les sujets seront assignés au hasard à la séquence de traitement croisé Prurisol puis Ziagen, ou Ziagen puis Prurisol. Cinq à 21 jours plus tard, chaque sujet recevra l'autre médicament à l'étude. Les sujets évaluables dans la population PK seront ceux qui ont reçu les deux traitements alternatifs et pour lesquels un nombre adéquat de résultats d'échantillons PK post-dose sont disponibles. |
24 heures après la deuxième et la troisième dose du médicament à l'étude ou du médicament de référence
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Temps jusqu'à Cmax (Tmax) de l'abacavir dérivé de Prurisol et de Ziagen
Délai: 24 heures après la deuxième et la troisième dose du médicament à l'étude ou du médicament de référence
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La partie B de l'étude déterminera la bioéquivalence moyenne de l'abacavir dérivé de Prurisol (acétate d'abacavir) 350 mg par rapport à l'abacavir dérivé de la formulation de comprimés disponible dans le commerce de Ziagen (sulfate d'abacavir) 300 mg. Après avoir terminé la partie A, les sujets seront assignés au hasard à la séquence de traitement croisé Prurisol puis Ziagen, ou Ziagen puis Prurisol. Cinq à 21 jours plus tard, chaque sujet recevra l'autre médicament à l'étude. Les sujets évaluables dans la population PK seront ceux qui ont reçu les deux traitements alternatifs et pour lesquels un nombre adéquat de résultats d'échantillons PK post-dose sont disponibles. |
24 heures après la deuxième et la troisième dose du médicament à l'étude ou du médicament de référence
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) de l'abacavir dérivé du Prurisol
Délai: 0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) de l'abacavir dérivé du Prurisol seront déterminés dans la partie A de cette étude. Trois cohortes, chacune comprenant 6 sujets, recevront des doses uniques croissantes de Prurisol. La partie A consiste en des doses uniques de Prurisol en ouvert à des doses de 50 mg (1 comprimé), 100 mg (2 comprimés) et 200 mg (4 comprimés) administrées à un nombre approximativement égal de sujets masculins et féminins. Ces traitements seront administrés en 3 cohortes séquentielles avec un intervalle d'au moins 24 heures (période de sécurité) entre les sujets de chacune des 3 cohortes. Les concentrations plasmatiques d'abacavir seront dosées par une méthode validée de chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC/MS/MS) et les paramètres PK seront calculés. |
0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Concentration plasmatique maximale (Cmax) de l'abacavir dérivé du Prurisol
Délai: 0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) de l'abacavir dérivé du Prurisol seront déterminés dans la partie A de cette étude. Trois cohortes, chacune comprenant 6 sujets, recevront des doses uniques croissantes de Prurisol. La partie A consiste en des doses uniques de Prurisol en ouvert à des doses de 50 mg (1 comprimé), 100 mg (2 comprimés) et 200 mg (4 comprimés) administrées à un nombre approximativement égal de sujets masculins et féminins. Ces traitements seront administrés en 3 cohortes séquentielles avec un intervalle d'au moins 24 heures (période de sécurité) entre les sujets de chacune des 3 cohortes. Les concentrations plasmatiques d'abacavir seront dosées par une méthode validée de chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC/MS/MS) et les paramètres PK seront calculés. |
0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Temps jusqu'à Cmax (Tmax) de l'abacavir dérivé du Prurisol
Délai: 0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) de l'abacavir dérivé du Prurisol seront déterminés dans la partie A de cette étude. Trois cohortes, chacune comprenant 6 sujets, recevront des doses uniques croissantes de Prurisol. La partie A consiste en des doses uniques de Prurisol en ouvert à des doses de 50 mg (1 comprimé), 100 mg (2 comprimés) et 200 mg (4 comprimés) administrées à un nombre approximativement égal de sujets masculins et féminins. Ces traitements seront administrés en 3 cohortes séquentielles avec un intervalle d'au moins 24 heures (période de sécurité) entre les sujets de chacune des 3 cohortes. Les concentrations plasmatiques d'abacavir seront dosées par une méthode validée de chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC/MS/MS) et les paramètres PK seront calculés. |
0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Demi-vie d'élimination (t1/2) de l'abacavir dérivé du Prurisol
Délai: 0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Les paramètres pharmacocinétiques (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) de l'abacavir dérivé du Prurisol seront déterminés dans la partie A de cette étude. Trois cohortes, chacune comprenant 6 sujets, recevront des doses uniques croissantes de Prurisol. La partie A consiste en des doses uniques de Prurisol en ouvert à des doses de 50 mg (1 comprimé), 100 mg (2 comprimés) et 200 mg (4 comprimés) administrées à un nombre approximativement égal de sujets masculins et féminins. Ces traitements seront administrés en 3 cohortes séquentielles avec un intervalle d'au moins 24 heures (période de sécurité) entre les sujets de chacune des 3 cohortes. Les concentrations plasmatiques d'abacavir seront dosées par une méthode validée de chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC/MS/MS) et les paramètres PK seront calculés. |
0 à 24 heures après la première dose du médicament à l'étude
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Jour 1, Jour 2, Jour 3
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Pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de Prurisol chez des volontaires sains, l'achèvement de chaque cohorte de dosage sera suivi d'une période d'évaluation de l'innocuité de 24 heures avant de passer à une dose plus élevée. Les événements indésirables de chaque cohorte traitée seront examinés avant toute augmentation de la dose pour la cohorte suivante. Pour chaque sujet terminant son premier traitement, il y aura une période de sevrage de 5 à 21 jours avant de recevoir la dose suivante du médicament à l'étude. Les sujets qui terminent leur premier traitement seront assignés au hasard pour recevoir Prurisol ou Ziagen au cours de la deuxième période de dosage. Après une période de sevrage de 5 à 21 jours, les sujets recevront le traitement alternatif (Ziagen ou Prurisol) au cours de la troisième période de dosage. Le dosage séquentiel spécifié permettra l'observation de tout effet indésirable possible de Prurisol aux doses respectives. |
Jour 1, Jour 2, Jour 3
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Nombre de participants avec des changements de signes vitaux
Délai: Jour 1, Jour 2, Jour 3
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Pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de Prurisol chez des volontaires sains, l'achèvement de chaque cohorte de dosage sera suivi d'une période d'évaluation de l'innocuité de 24 heures avant de passer à une dose plus élevée. Les signes vitaux de chaque cohorte dosée seront examinés avant toute augmentation de dose pour la cohorte suivante. Pour chaque sujet terminant son premier traitement, il y aura une période de sevrage de 5 à 21 jours avant de recevoir la dose suivante du médicament à l'étude. Les sujets qui terminent leur premier traitement seront assignés au hasard pour recevoir Prurisol ou Ziagen au cours de la deuxième période de dosage. Après une période de sevrage de 5 à 21 jours, les sujets recevront le traitement alternatif (Ziagen ou Prurisol) au cours de la troisième période de dosage. Le dosage séquentiel spécifié permettra l'observation de tout effet indésirable possible de Prurisol aux doses respectives. |
Jour 1, Jour 2, Jour 3
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Nombre de participants avec des changements dans les tests de laboratoire standard
Délai: Jour 1, Jour 2, Jour 3
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Pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de Prurisol chez des volontaires sains, l'achèvement de chaque cohorte de dosage sera suivi d'une période d'évaluation de l'innocuité de 24 heures avant de passer à une dose plus élevée. Les tests de laboratoire (panels standard d'hématologie et de chimie clinique) de chaque cohorte dosée seront examinés avant toute augmentation de dose pour la cohorte suivante. Pour chaque sujet terminant son premier traitement, il y aura une période de sevrage de 5 à 21 jours avant de recevoir la dose suivante du médicament à l'étude. Les sujets qui terminent leur premier traitement seront assignés au hasard pour recevoir Prurisol ou Ziagen au cours de la deuxième période de dosage. Après une période de sevrage de 5 à 21 jours, les sujets recevront le traitement alternatif (Ziagen ou Prurisol) au cours de la troisième période de dosage. Le dosage séquentiel spécifié permettra l'observation de tout effet indésirable possible de Prurisol aux doses respectives. |
Jour 1, Jour 2, Jour 3
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Krishna Menon, Cellceutix Corporation
Publications et liens utiles
Publications générales
- Foster RH, Faulds D. Abacavir. Drugs. 1998 May;55(5):729-36; discussion 737-8. doi: 10.2165/00003495-199855050-00018.
- Galadari I, Rigel E, Lebwohl M. The cost of psoriasis treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001 Jul;15(4):290-1. No abstract available.
- Hetherington S, McGuirk S, Powell G, Cutrell A, Naderer O, Spreen B, Lafon S, Pearce G, Steel H. Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir. Clin Ther. 2001 Oct;23(10):1603-14. doi: 10.1016/s0149-2918(01)80132-6.
- Imamichi T. Action of anti-HIV drugs and resistance: reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors. Curr Pharm Des. 2004;10(32):4039-53. doi: 10.2174/1381612043382440.
- Sonkoly E, Bata-Csorgo Z, Pivarcsi A, Polyanka H, Kenderessy-Szabo A, Molnar G, Szentpali K, Bari L, Megyeri K, Mandi Y, Dobozy A, Kemeny L, Szell M. Identification and characterization of a novel, psoriasis susceptibility-related noncoding RNA gene, PRINS. J Biol Chem. 2005 Jun 24;280(25):24159-67. doi: 10.1074/jbc.M501704200. Epub 2005 Apr 26.
- Tzu J, Kerdel F. From conventional to cutting edge: the new era of biologics in treatment of psoriasis. Dermatol Ther. 2008 Mar-Apr;21(2):131-41. doi: 10.1111/j.1529-8019.2008.00180.x.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Maladies de la peau, papulosquameuses
- Psoriasis
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-infectieux
- Agents antiviraux
- Inhibiteurs de la transcriptase inverse
- Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents anti-VIH
- Agents antirétroviraux
- Antimétabolites
- Abacavir
- Didésoxynucléosides
Autres numéros d'identification d'étude
- CTIX-14-03
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
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