Исследование биоэквивалентности и фармакокинетики Prurisol™ и абакавира сульфата у здоровых добровольцев
Рандомизированное, открытое, однодозовое, двухпериодное перекрестное исследование фармакокинетики и биоэквивалентности с вводным периодом введения дозы, оценивающее пероральный прием ацетата абакавира (Prurisol™) и перорального приема сульфата абакавира (Ziagen®) у здоровых добровольцев.
Обзор исследования
Подробное описание
Prurisol™, ацетат абакавира, представляет собой сложный эфир абакавира. Считается, что пруризол действует как модификатор иммунного ответа при определенных состояниях, включая псориаз. Абакавир является синтетическим аналогом нуклеозида. Зиаген, абакавир сульфат, разрабатывался и продавался в качестве средства для лечения инфекции ВИЧ-1 более десяти лет. Зиаген ингибирует синтез вирусной ДНК. Следовательно, Prurisol рассматривается как возможная новая терапия бляшечного псориаза средней и тяжелой степени. Доклиническая эффективность прурисола была продемонстрирована на модели ксенотрансплантата кожи человека с псориазом у облученных мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Гистологические, а также визуальные наблюдения подтвердили терапевтический эффект прурисола на этой животной модели. Интерлейкин-20 (ИЛ-20) представляет собой недавно открытый цитокин, уровень которого повышается при псориатических поражениях, и было показано, что уровни ИЛ-20 снижаются при лечении псориаза и коррелируют с клиническим улучшением. IL-20 был предложен в качестве специфической мишени при лечении псориаза. По сравнению с животными, получавшими носитель, у мышей, пересаженных псориатической тканью человека и получавших прурисол, наблюдалось значительное снижение уровня IL-20 в плазме, которое было больше, чем при лечении метотрексатом. Экспрессия PRINS (гена РНК, связанного с предрасположенностью к псориазу, индуцированного стрессом) была значительно ниже при приеме два раза в день прурисола по сравнению с контролем.
Это исследование разработано как открытое, рандомизированное, 2-периодное, 2-лечение, 2-последовательности, интенсивное фармакокинетическое (ФК) исследование однократной дозы, проводимое на здоровых добровольцах. Кроме того, предварительный период дозирования позволит оценить фармакокинетику абакавира из 3 возрастающих однократных доз прурисола (50 мг, 100 мг, 200 мг). После завершения каждой группы дозирования будет следовать 24-часовой период оценки безопасности перед переходом на более высокую дозу. Побочные явления, показатели жизнедеятельности, физикальное обследование и лабораторные тесты на безопасность (клиническая химия и гематология) из каждой группы, получившей дозу, будут рассмотрены до любого увеличения дозы для следующей группы.
Для каждого субъекта, завершившего первую часть, будет период вымывания от 5 до 21 дня перед следующей дозой исследуемого препарата. Субъекты будут случайным образом распределены для получения либо разовой дозы 350 мг прурисола, либо 300 мг зиагена во второй период дозирования. После периода вымывания от 5 до 21 дня субъекты будут получать альтернативное лечение в третьем периоде дозирования.
Образцы крови для фармакокинетического анализа будут получены в течение 24 часов для каждой дозы. Безопасность и переносимость будут оцениваться путем выявления нежелательных явлений, результатов клинических лабораторных исследований и физического осмотра.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Florida
-
Miami Gardens, Florida, Соединенные Штаты, 33169
- Phase One Solutions Inc.
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
К участию в этом исследовании допускаются лица, отвечающие ВСЕМ следующим критериям:
- Дано письменное информированное согласие
- Взрослый мужчина или женщина в возрасте от 18 до 65 лет (включительно). Не менее 20% зачисленных испытуемых будут в возрасте 55-65 лет включительно. Будут предприняты усилия для набора равного количества мужчин и женщин.
- ИМТ 19-32 кг/м2
- Определен как некурящий во время визита для получения согласия / скрининга. Анализ мочи на котинин будет проводиться при скрининге и во время каждой регистрации в клинике перед каждым из трех лечебных визитов.
- Желание и способность соблюдать все аспекты протокола исследования, включая отказ от использования определенных сопутствующих лекарств и посещение необходимых визитов в клинику
Критерий исключения:
Субъекты не имеют права на участие в исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев:
- Женщины детородного возраста, не использующие надежную контрацепцию (например, воздержание, метод двойного барьера, пероральную/имплантируемую/трансдермальную контрацепцию). Депо-провера, внутриматочная спираль)
- Женщина, которая беременна, кормит грудью, имеет положительный результат теста на беременность в сыворотке крови во время визита для получения согласия / скрининга или имеет положительный результат теста мочи на беременность при регистрации, выполненной до любого из 3 дней лечения.
- Наличие любого неконтролируемого (по мнению исследователя) системного заболевания, включая, помимо прочего, почечные, печеночные, гематологические, желудочно-кишечные, эндокринные, легочные, сердечные, неврологические или психические заболевания.
- История любого иммунного расстройства или заболевания / состояния, потенциально влияющего на иммунную систему.
- Регулярное использование пероральных или парентеральных кортикостероидов (разрешены ингаляционные кортикостероиды при стабильной астме или хронической обструктивной болезни легких)
- ЭКГ, полученная при согласии/скрининговом посещении, которая показывает значимые с медицинской точки зрения аномалии (например, блокада ножек пучка Гиса, частые экстрасистолы желудочков, удлинение корригированного интервала QT (QTc) >450 мс у мужчин и >470 мс у женщин)
- Наличие условия, делающего маловероятным выполнение требований протокола
- Скрининговый анализ мочи положительный на наличие амфетаминов, барбитуратов, бензодиазепинов, кокаина, метамфетамина, опиатов, фенциклидина, марихуаны
- Положительный тест мочи на котинин
- Положительный тест на алкоголь в выдыхаемом воздухе
- История гиперчувствительности к любой форме абакавира
- Предшествующее лечение любым продуктом, содержащим абакавир
- Текущее участие или участие в исследовательском исследовании препарата/устройства или биологического препарата в течение 30 дней до визита для лечения А
- Планируется или запланировано выполнение плановой хирургической или медицинской процедуры в течение периода исследования.
- Прошлые операции в анамнезе любой степени резекции желудка или бандажирования желудка
- История клинически диагностированной инфекции верхних дыхательных путей или любого острого заболевания, требующего антибактериальной терапии в течение 14 дней до визита для лечения A.
- Систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., или частота сердечных сокращений < 45 ударов в минуту у субъекта в возрасте до 40 лет и частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту у субъекта в возрасте ≥ 40 лет или > 100 ударов в минуту (любой возраст субъекта) при повторном определении во время визита для получения согласия/скрининга или при регистрации в день, предшествующий каждому из 3 дней лечения, и перед введением дозы, если препарат вводят в другой день, чем при регистрации
Клинические лабораторные результаты во время визита для получения согласия / скрининга, которые показывают один или несколько из следующих признаков:
- Гемоглобин <11 Гм/дл, гематокрит <30%
- Общее количество лейкоцитов <3000 клеток/мм3
- Абсолютное количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3
- Количество тромбоцитов <100 000/мм3
- аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза >1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
- Амилаза сыворотки выше ВГН
- Креатинин сыворотки >1,5 х ВГН
- Положительный сывороточный хорионический гонадотропин человека
- Положительный серологический тест на HBsAg, ВИЧ, вирус гепатита С
- Положительный тест на аллель HLA-B*5701 сертифицированной лабораторией
- Анализ мочи, показывающий значимую с медицинской точки зрения аномалию
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Другой
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Назначение кроссовера
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фармакокинетика Прурисола в низких дозах
Фармакокинетика однократной дозы Prurisol™ 50 мг (1 таблетка) для 6 субъектов
|
Экспериментальный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Фармакокинетика средней дозы Прурисола
Фармакокинетика однократной дозы Prurisol™ 100 мг (2 таблетки) для 6 субъектов
|
Экспериментальный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Фармакокинетика Прурисола в высоких дозах
Фармакокинетика однократной дозы Prurisol™ 200 мг (4 таблетки) для 6 субъектов
|
Экспериментальный препарат
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Биоэквивалентность прурисола (350 мг)
Разовая доза Prurisol™ 350 мг (7 таблеток по 50 мг)
|
Экспериментальный препарат
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Биоэквивалентность Зиагена (300 мг)
Разовая доза Зиагена 300 мг (1 таблетка по 300 мг)
|
Активный компаратор
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) абакавира, полученного из прурисола и зиагена
Временное ограничение: Через 24 часа после второй и третьей дозы исследуемого или эталонного препарата
|
Часть B исследования определит среднюю биоэквивалентность абакавира, полученного из прурисола (абакавира ацетата) 350 мг, по сравнению с абакавиром, полученным из коммерчески доступной таблетированной формы Зиагена (абакавира сульфат) 300 мг. После завершения Части A субъекты будут случайным образом распределены для перекрестной последовательности лечения Прурисолом, затем Зиагеном или Зиагеном, затем Прурисолом. Через 5–21 день каждый субъект получит альтернативный исследуемый препарат. Подлежащими оценке субъектами в популяции ФК будут те, кто получил оба альтернативных лечения и для которых доступно достаточное количество результатов проб ФК после введения дозы. |
Через 24 часа после второй и третьей дозы исследуемого или эталонного препарата
|
|
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) абакавира, полученного из прурисола и зиагена
Временное ограничение: Через 24 часа после второй и третьей дозы исследуемого или эталонного препарата
|
Часть B исследования определит среднюю биоэквивалентность абакавира, полученного из прурисола (абакавира ацетата) 350 мг, по сравнению с абакавиром, полученным из коммерчески доступной таблетированной формы Зиагена (абакавира сульфат) 300 мг. После завершения Части A субъекты будут случайным образом распределены для перекрестной последовательности лечения Прурисолом, затем Зиагеном или Зиагеном, затем Прурисолом. Через 5–21 день каждый субъект получит альтернативный исследуемый препарат. Подлежащими оценке субъектами в популяции ФК будут те, кто получил оба альтернативных лечения и для которых доступно достаточное количество результатов проб ФК после введения дозы. |
Через 24 часа после второй и третьей дозы исследуемого или эталонного препарата
|
|
Время до Cmax (Tmax) абакавира, полученного из прурисола и зиагена
Временное ограничение: Через 24 часа после второй и третьей дозы исследуемого или эталонного препарата
|
Часть B исследования определит среднюю биоэквивалентность абакавира, полученного из прурисола (абакавира ацетата) 350 мг, по сравнению с абакавиром, полученным из коммерчески доступной таблетированной формы Зиагена (абакавира сульфат) 300 мг. После завершения Части A субъекты будут случайным образом распределены для перекрестной последовательности лечения Прурисолом, затем Зиагеном или Зиагеном, затем Прурисолом. Через 5–21 день каждый субъект получит альтернативный исследуемый препарат. Подлежащими оценке субъектами в популяции ФК будут те, кто получил оба альтернативных лечения и для которых доступно достаточное количество результатов проб ФК после введения дозы. |
Через 24 часа после второй и третьей дозы исследуемого или эталонного препарата
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) абакавира, полученного из прурисола.
Временное ограничение: От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
Фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) абакавира, полученного из прурисола, будут определены в части A этого исследования. Три когорты, каждая из которых состоит из 6 субъектов, будут получать увеличивающиеся однократные дозы Prurisol. Часть A состоит из однократных доз открытой этикетки Prurisol в дозах 50 мг (1 таблетка), 100 мг (2 таблетки) и 200 мг (4 таблетки), вводимых примерно равному количеству мужчин и женщин. Эти процедуры будут проводиться в 3 последовательных когортах с интервалом не менее 24 часов (период безопасности) между субъектами в каждой из 3 когорт. Концентрации абакавира в плазме будут определяться валидированным методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС), и будут рассчитываться фармакокинетические параметры. |
От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
|
Пиковая концентрация в плазме (Cmax) абакавира, полученного из прурисола
Временное ограничение: От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
Фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) абакавира, полученного из прурисола, будут определены в части A этого исследования. Три когорты, каждая из которых состоит из 6 субъектов, будут получать увеличивающиеся однократные дозы Prurisol. Часть A состоит из однократных доз открытой этикетки Prurisol в дозах 50 мг (1 таблетка), 100 мг (2 таблетки) и 200 мг (4 таблетки), вводимых примерно равному количеству мужчин и женщин. Эти процедуры будут проводиться в 3 последовательных когортах с интервалом не менее 24 часов (период безопасности) между субъектами в каждой из 3 когорт. Концентрации абакавира в плазме будут определяться валидированным методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС), и будут рассчитываться фармакокинетические параметры. |
От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
|
Время до Cmax (Tmax) абакавира, полученного из прурисола
Временное ограничение: От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
Фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) абакавира, полученного из прурисола, будут определены в части A этого исследования. Три когорты, каждая из которых состоит из 6 субъектов, будут получать увеличивающиеся однократные дозы Prurisol. Часть A состоит из однократных доз открытой этикетки Prurisol в дозах 50 мг (1 таблетка), 100 мг (2 таблетки) и 200 мг (4 таблетки), вводимых примерно равному количеству мужчин и женщин. Эти процедуры будут проводиться в 3 последовательных когортах с интервалом не менее 24 часов (период безопасности) между субъектами в каждой из 3 когорт. Концентрации абакавира в плазме будут определяться валидированным методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС), и будут рассчитываться фармакокинетические параметры. |
От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
|
Период полувыведения (t1/2) абакавира, полученного из прурисола
Временное ограничение: От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
Фармакокинетические параметры (AUC, Cmax, Tmax, t1/2) абакавира, полученного из прурисола, будут определены в части A этого исследования. Три когорты, каждая из которых состоит из 6 субъектов, будут получать увеличивающиеся однократные дозы Prurisol. Часть A состоит из однократных доз открытой этикетки Prurisol в дозах 50 мг (1 таблетка), 100 мг (2 таблетки) и 200 мг (4 таблетки), вводимых примерно равному количеству мужчин и женщин. Эти процедуры будут проводиться в 3 последовательных когортах с интервалом не менее 24 часов (период безопасности) между субъектами в каждой из 3 когорт. Концентрации абакавира в плазме будут определяться валидированным методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ/МС/МС), и будут рассчитываться фармакокинетические параметры. |
От 0 до 24 часов после первой дозы исследуемого препарата
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: День 1, День 2, День 3
|
Для оценки безопасности и переносимости Прурисола у здоровых добровольцев после завершения каждой группы дозирования будет следовать 24-часовой период оценки безопасности перед переходом на более высокую дозу. Побочные явления в каждой группе, получившей дозу, будут рассмотрены до любого увеличения дозы для следующей группы. Для каждого субъекта, завершившего свое первое лечение, будет период вымывания от 5 до 21 дня, прежде чем ему будет введена следующая доза исследуемого препарата. Субъекты, завершившие свое первое лечение, будут случайным образом распределены для получения либо Прурисола, либо Зиагена во второй период дозирования. После 5-21-дневного периода вымывания субъекты будут получать альтернативное лечение (Зиаген или Пруризол) в третьем периоде дозирования. Указанная последовательная дозировка позволит наблюдать за любыми возможными побочными эффектами прурисола в соответствующих дозах. |
День 1, День 2, День 3
|
|
Количество участников с изменениями основных показателей жизнедеятельности
Временное ограничение: День 1, День 2, День 3
|
Для оценки безопасности и переносимости Прурисола у здоровых добровольцев после завершения каждой группы дозирования будет следовать 24-часовой период оценки безопасности перед переходом на более высокую дозу. Показатели жизнедеятельности в каждой группе, получившей дозу, будут рассмотрены до любого увеличения дозы для следующей группы. Для каждого субъекта, завершившего свое первое лечение, будет период вымывания от 5 до 21 дня, прежде чем ему будет введена следующая доза исследуемого препарата. Субъекты, завершившие свое первое лечение, будут случайным образом распределены для получения либо Прурисола, либо Зиагена во второй период дозирования. После 5-21-дневного периода вымывания субъекты будут получать альтернативное лечение (Зиаген или Пруризол) в третьем периоде дозирования. Указанная последовательная дозировка позволит наблюдать за любыми возможными побочными эффектами прурисола в соответствующих дозах. |
День 1, День 2, День 3
|
|
Количество участников с изменениями в стандартных лабораторных исследованиях
Временное ограничение: День 1, День 2, День 3
|
Для оценки безопасности и переносимости Прурисола у здоровых добровольцев после завершения каждой группы дозирования будет следовать 24-часовой период оценки безопасности перед переходом на более высокую дозу. Лабораторные тесты (стандартные гематологические и клинические биохимические панели) из каждой группы, получившей дозу, будут пересматриваться до любого повышения дозы для следующей группы. Для каждого субъекта, завершившего свое первое лечение, будет период вымывания от 5 до 21 дня, прежде чем ему будет введена следующая доза исследуемого препарата. Субъекты, завершившие свое первое лечение, будут случайным образом распределены для получения либо Прурисола, либо Зиагена во второй период дозирования. После 5-21-дневного периода вымывания субъекты будут получать альтернативное лечение (Зиаген или Пруризол) в третьем периоде дозирования. Указанная последовательная дозировка позволит наблюдать за любыми возможными побочными эффектами прурисола в соответствующих дозах. |
День 1, День 2, День 3
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Krishna Menon, Cellceutix Corporation
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Foster RH, Faulds D. Abacavir. Drugs. 1998 May;55(5):729-36; discussion 737-8. doi: 10.2165/00003495-199855050-00018.
- Galadari I, Rigel E, Lebwohl M. The cost of psoriasis treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001 Jul;15(4):290-1. No abstract available.
- Hetherington S, McGuirk S, Powell G, Cutrell A, Naderer O, Spreen B, Lafon S, Pearce G, Steel H. Hypersensitivity reactions during therapy with the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir. Clin Ther. 2001 Oct;23(10):1603-14. doi: 10.1016/s0149-2918(01)80132-6.
- Imamichi T. Action of anti-HIV drugs and resistance: reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors. Curr Pharm Des. 2004;10(32):4039-53. doi: 10.2174/1381612043382440.
- Sonkoly E, Bata-Csorgo Z, Pivarcsi A, Polyanka H, Kenderessy-Szabo A, Molnar G, Szentpali K, Bari L, Megyeri K, Mandi Y, Dobozy A, Kemeny L, Szell M. Identification and characterization of a novel, psoriasis susceptibility-related noncoding RNA gene, PRINS. J Biol Chem. 2005 Jun 24;280(25):24159-67. doi: 10.1074/jbc.M501704200. Epub 2005 Apr 26.
- Tzu J, Kerdel F. From conventional to cutting edge: the new era of biologics in treatment of psoriasis. Dermatol Ther. 2008 Mar-Apr;21(2):131-41. doi: 10.1111/j.1529-8019.2008.00180.x.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Кожные заболевания
- Кожные заболевания, папулосквамозный
- Псориаз
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоинфекционные агенты
- Противовирусные агенты
- Ингибиторы обратной транскриптазы
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Агенты против ВИЧ
- Антиретровирусные агенты
- Антиметаболиты
- Абакавир
- Дидезоксинуклеозиды
Другие идентификационные номера исследования
- CTIX-14-03
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .