Effet du vorinostat sur les hémangioblastomes du système nerveux dans la maladie de Von Hippel-Lindau (mutation Missense uniquement)

Arrière plan

Les hémangioblastomes du système nerveux central (SNC) sont la tumeur la plus fréquente du syndrome néoplasique familial, Von Hippel-Lindau (VHL).

Les hémangioblastomes entraînent une morbidité et une mortalité importantes. Bien que la résection chirurgicale soit le traitement de choix des hémangioblastomes du SNC, elle est associée à la morbidité et à la mort. Il existe un besoin critique de nouveaux traitements non invasifs des hémangioblastomes du SNC associés au VHL.

Le vorinostat est un inhibiteur de l'histone désacétylase (HDACi) approuvé par la FDA pour le traitement du lymphome cutané à cellules T réfractaire (CTCL). Le vorinostat a été testé dans d'autres hémopathies malignes et tumeurs solides. Des données récentes suggèrent que le vorinostat pourrait avoir un effet thérapeutique puissant dans le traitement des hémangioblastomes associés au VHL chez les patients présentant des mutations germinales faux-sens du gène VHL. Dans la plupart des types de mutations VHL, la teneur anormale en protéines VHL n'est pas active, ce qui entraîne la formation et la croissance de tumeurs. Dans la maladie VHL à mutation faux-sens, les cellules tumorales contiennent une protéine VHL malformée qui est partiellement active. Cependant, la protéine est dégradée rapidement par les mécanismes cellulaires normaux. Vorinostat empêche la dégradation d'une protéine malformée dans les tumeurs. L'augmentation des protéines entraîne une croissance plus lente de ces tumeurs.

Objectif

Déterminer si le vorinostat réduit la dégradation de la protéine VHL mutante chez les patients VHL présentant des mutations germinales faux-sens.

Admissibilité

Patients adultes (âge supérieur ou égal à 18 ans) porteurs d'une mutation germinale connue du gène VHL faux-sens nécessitant la résection chirurgicale d'un hémangioblastome.

Concevoir

Nous avons l'intention de mener une étude pilote avec le vorinostat chez six patients atteints d'hémangioblastomes provoquant des symptômes importants liés à la croissance tumorale. Le vorinostat sera administré si les patients sont considérés comme des candidats chirurgicaux. Les patients recevront une (1) dose de 400 mg de vorinostat par jour pendant sept (7) jours avant la chirurgie. Le jour de la chirurgie, les patients ne recevront pas de vorinostat. Les patients seront opérés comme d'habitude, sans changement dans la planification ou la technique de l'intervention. Les échantillons de tumeurs de la chirurgie seront examinés pour la présence et la quantité de protéine VHL mutante. Des comparaisons des niveaux de protéine VHL mutante seront effectuées avec des banques de tissus provenant de résections chirurgicales précédentes sous 03-N-0164. Des mesures de l'expression génétique du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et de l'érythropoïétine (EPO) seront également réalisées sur ces échantillons.

Mesures des résultats

1. La présence et la quantité de protéine VHL mutante dans les échantillons d'hémangioblastome réséqués, y compris la comparaison des échantillons sans traitement au vorinostat et ceux avec traitement au vorinostat préchirurgical.
2. La mesure des résultats du VEGF et de l'EPO à partir d'échantillons d'hémangioblastome réséqués, y compris la comparaison des échantillons sans traitement au vorinostat et ceux avec un traitement au vorinostat préchirurgical.