Efecto del vorinostat en los hemangioblastomas del sistema nervioso en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (solo mutación de Missense)

Antecedentes

Los hemangioblastomas del Sistema Nervioso Central (SNC) son el tumor más común que se encuentra en el síndrome de neoplasia familiar, Von Hippel-Lindau (VHL).

Los hemangioblastomas causan una morbilidad y mortalidad significativas. Si bien la resección quirúrgica es el tratamiento de elección para los hemangioblastomas del SNC, se asocia con morbilidad y muerte. Existe una necesidad crítica de nuevos tratamientos no invasivos de los hemangioblastomas del SNC asociados con VHL.

Vorinostat es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi) aprobado por la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T refractario (CTCL). Vorinostat se ha probado en otras neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos. Datos recientes sugieren que vorinostat puede tener un efecto terapéutico potente en el tratamiento de hemangioblastomas asociados con VHL en pacientes con mutaciones de línea germinal sin sentido del gen VHL. En la mayoría de los tipos de mutaciones de VHL, el contenido anormal de proteínas de VHL no está activo, lo que conduce a la formación y el crecimiento de tumores. En la enfermedad de VHL con mutación sin sentido, las células tumorales contienen una proteína VHL malformada que es parcialmente activa. Sin embargo, la proteína se degrada rápidamente por mecanismos celulares normales. Vorinostat previene la degradación de una proteína malformada dentro de los tumores. El aumento de proteína conduce a un crecimiento más lento en estos tumores.

Objetivo

Determinar si el vorinostat reduce la degradación de la proteína VHL mutante en pacientes con VHL con mutaciones sin sentido de la línea germinal.

Elegibilidad

Pacientes adultos (edad mayor o igual a 18 años) con una mutación conocida del gen VHL sin sentido de la línea germinal que requieren resección quirúrgica de un hemangioblastoma.

Diseño

Tenemos la intención de realizar un estudio piloto con vorinostat en seis pacientes con hemangioblastomas que causan síntomas significativos debido al crecimiento del tumor. Vorinostat se administrará si los pacientes se consideran candidatos quirúrgicos. Los pacientes recibirán una (1) dosis de 400 mg de vorinostat diariamente durante siete (7) días antes de la cirugía. El día de la cirugía, los pacientes no recibirán vorinostat. Los pacientes se someterán a la cirugía como de costumbre, sin cambios en la planificación o la técnica del procedimiento. Las muestras de tumores de la cirugía se examinarán para detectar la presencia y la cantidad de proteína VHL mutante. Las comparaciones de los niveles de proteína VHL mutante se realizarán con bancos de tejido de resecciones quirúrgicas anteriores según 03-N-0164. En estas muestras también se realizarán mediciones de la expresión genética del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la eritropoyetina (EPO).

Medidas de resultado

1. La presencia y cantidad de proteína VHL mutante en especímenes de hemangioblastoma resecados, incluida la comparación de especímenes sin tratamiento con vorinostat y aquellos con tratamiento prequirúrgico con vorinostat.
2. Medición de los resultados de VEGF y EPO de especímenes de hemangioblastoma resecados, incluida la comparación de especímenes sin tratamiento con vorinostat y aquellos con tratamiento prequirúrgico con vorinostat.