Virkning af Vorinostat på nervesystemets hæmangioblastomer ved Von Hippel-Lindau sygdom (kun Misssense-mutation)

Baggrund

Hemangioblastomer i centralnervesystemet (CNS) er den mest almindelige tumor fundet i det familiære neoplasisyndrom, Von Hippel-Lindau (VHL).

Hemangioblastomer forårsager betydelig morbiditet og dødelighed. Mens kirurgisk resektion er den foretrukne behandling for CNS-hæmangioblastomer, er det forbundet med morbiditet og død. Der er et kritisk behov for nye ikke-invasive behandlinger af VHL-associerede CNS-hæmangioblastomer.

Vorinostat er en histondeacetylasehæmmer (HDACi), som er FDA-godkendt til behandling af refraktær kutan T-celle lymfom (CTCL). Vorinostat er blevet testet i andre hæmatologiske maligniteter og solide tumorer. Nylige data tyder på, at vorinostat kan have en potent terapeutisk effekt i behandlingen af ​​VHL-associerede hæmangioblastomer hos patienter med missense-kimlinjemutationer af VHL-genet. I de fleste VHL-mutationstyper er det unormale VHL-proteinindhold ikke aktivt, hvilket fører til tumordannelse og vækst. Ved missense mutation VHL-sygdom indeholder tumorceller et misdannet VHL-protein, der er delvist aktivt. Proteinet nedbrydes dog hurtigt af normale cellulære mekanismer. Vorinostat forhindrer nedbrydning af et misdannet protein i tumorerne. Øget protein fører til langsommere vækst i disse tumorer.

Objektiv

For at bestemme, om vorinostat reducerer nedbrydning af mutant VHL-protein hos VHL-patienter med kimlinje-missense-mutationer.

Berettigelse

Voksne patienter (alder over eller lig med 18 år) med en kendt kimlinjemissense VHL-genmutation, der kræver kirurgisk resektion af et hæmangioblastom.

Design

Vi har til hensigt at udføre et pilotstudie med vorinostat i seks patienter med hæmangioblastomer, der forårsager signifikante symptomer fra tumorvækst. Vorinostat vil blive administreret, hvis patienterne anses for at være kirurgiske kandidater. Patienterne vil modtage én (1) dosis på 400 mg vorinostat dagligt i syv (7) dage før operationen. På operationsdagen får patienterne ikke vorinostat. Patienterne vil blive opereret som sædvanligt uden ændringer i planlægning eller teknik af proceduren. Tumorprøverne fra operationen vil blive undersøgt for tilstedeværelse og mængde af mutant VHL-protein. Sammenligninger for niveauer af mutant VHL-protein vil blive foretaget med væv fra tidligere kirurgiske resektioner under 03-N-0164. Målinger af genetisk ekspression af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og erythropoietin (EPO) vil også blive udført på disse prøver.

Resultatmål

1. Tilstedeværelsen og mængden af ​​mutant VHL-protein i resekerede hæmangioblastomprøver, inklusive sammenligning af prøver uden vorinostatbehandling og dem med prækirurgisk vorinostatbehandling.
2. Måling af VEGF- og EPO-resultater fra resekerede hæmangioblastom-prøver, herunder sammenligning af prøver uden vorinostat-behandling og dem med prækirurgisk vorinostat-behandling.