Effekt av Vorinostat på Hemangioblastomer i nervesystemet ved Von Hippel-Lindau-sykdom (bare Missense-mutasjon)

Bakgrunn

Hemangioblastomer i sentralnervesystemet (CNS) er den vanligste svulsten som finnes i det familiære neoplasisyndromet, Von Hippel-Lindau (VHL).

Hemangioblastomer forårsaker betydelig sykelighet og dødelighet. Mens kirurgisk reseksjon er den foretrukne behandlingen for CNS-hemangioblastomer, er det assosiert med sykelighet og død. Det er et kritisk behov for nye ikke-invasive behandlinger av VHL-assosierte CNS-hemangioblastomer.

Vorinostat er en histondeacetylasehemmer (HDACi) som er FDA-godkjent for behandling av refraktær kutant T-celle lymfom (CTCL). Vorinostat har blitt testet i andre hematologiske maligniteter og solide svulster. Nyere data tyder på at vorinostat kan ha en potent terapeutisk effekt ved behandling av VHL-assosierte hemangioblastomer hos pasienter med missense-kimlinjemutasjoner av VHL-genet. I de fleste VHL-mutasjonstyper er det unormale VHL-proteininnholdet ikke aktivt, noe som fører til tumordannelse og vekst. Ved missense-mutasjons-VHL-sykdom inneholder tumorceller et misdannet VHL-protein som er delvis aktivt. Proteinet brytes imidlertid raskt ned av normale cellulære mekanismer. Vorinostat forhindrer nedbrytning av et misdannet protein i svulstene. Økt protein fører til langsommere vekst i disse svulstene.

Objektiv

For å bestemme om vorinostat reduserer nedbrytning av mutant VHL-protein hos VHL-pasienter med kimlinje-missense-mutasjoner.

Kvalifisering

Voksne pasienter (alder over eller lik 18 år) med en kjent kimlinjemissense VHL-genmutasjon som krever kirurgisk reseksjon av et hemangioblastom.

Design

Vi har til hensikt å gjennomføre en pilotstudie med vorinostat hos seks pasienter med hemangioblastomer som forårsaker signifikante symptomer fra tumorvekst. Vorinostat vil bli administrert dersom pasientene anses som kirurgiske kandidater. Pasienter vil motta én (1) dose på 400 mg vorinostat daglig i syv (7) dager før operasjonen. På operasjonsdagen vil pasientene ikke få vorinostat. Pasienter vil gjennomgå kirurgi som vanlig, uten endringer i planlegging eller teknikk for prosedyren. Svulstprøvene fra kirurgi vil bli undersøkt for tilstedeværelse og mengde mutant VHL-protein. Sammenligninger for nivåer av mutant VHL-protein vil bli gjort med vev fra tidligere kirurgiske reseksjoner under 03-N-0164. Målinger av genetisk ekspresjon av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og erytropoietin (EPO) vil også bli utført på disse prøvene.

Utfallsmål

1. Tilstedeværelsen og mengden av mutant VHL-protein i resekerte hemangioblastomprøver, inkludert sammenligning av prøver uten vorinostatbehandling og de med prekirurgisk vorinostatbehandling.
2. Måling av VEGF- og EPO-resultater fra resekerte hemangioblastomprøver, inkludert sammenligning av prøver uten vorinostatbehandling og de med prekirurgisk vorinostatbehandling.