Wirkung von Vorinostat auf Hämangioblastome des Nervensystems bei der Von-Hippel-Lindau-Krankheit (nur Missense-Mutation)

Hintergrund

Hämangioblastome des zentralen Nervensystems (ZNS) sind der häufigste Tumor, der beim familiären Neoplasie-Syndrom, Von Hippel-Lindau (VHL), gefunden wird.

Hämangioblastome verursachen eine signifikante Morbidität und Mortalität. Während die chirurgische Resektion die Behandlung der Wahl für ZNS-Hämangioblastome ist, ist sie mit Morbidität und Tod verbunden. Es besteht ein dringender Bedarf an neuen nicht-invasiven Behandlungen von VHL-assoziierten ZNS-Hämangioblastomen.

Vorinostat ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDACi), der von der FDA für die Behandlung von refraktärem kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) zugelassen ist. Vorinostat wurde bei anderen hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren getestet. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass Vorinostat eine starke therapeutische Wirkung bei der Behandlung von VHL-assoziierten Hämangioblastomen bei Patienten mit Missense-Keimbahnmutationen des VHL-Gens haben könnte. Bei den meisten VHL-Mutationstypen ist der abnormale VHL-Proteingehalt nicht aktiv, was zu Tumorbildung und -wachstum führt. Bei der Missense-Mutations-VHL-Krankheit enthalten Tumorzellen ein missgebildetes VHL-Protein, das teilweise aktiv ist. Das Protein wird jedoch schnell durch normale zelluläre Mechanismen abgebaut. Vorinostat verhindert den Abbau eines missgebildeten Proteins in den Tumoren. Erhöhtes Protein führt zu einem langsameren Wachstum dieser Tumore.

Zielsetzung

Es sollte bestimmt werden, ob Vorinostat den Abbau von mutiertem VHL-Protein bei VHL-Patienten mit Missense-Mutationen in der Keimbahn reduziert.

Berechtigung

Erwachsene Patienten (älter als oder gleich 18 Jahre) mit einer bekannten Missense-VHL-Genmutation in der Keimbahn, die eine chirurgische Resektion eines Hämangioblastoms erfordern.

Design

Wir beabsichtigen, eine Pilotstudie mit Vorinostat bei sechs Patienten mit Hämangioblastomen durchzuführen, die signifikante Symptome durch Tumorwachstum verursachen. Vorinostat wird verabreicht, wenn die Patienten als chirurgische Kandidaten angesehen werden. Die Patienten erhalten sieben (7) Tage vor der Operation täglich eine (1) Dosis von 400 mg Vorinostat. Am Tag der Operation erhalten die Patienten kein Vorinostat. Die Patienten werden wie gewohnt operiert, ohne Änderung der Planung oder Technik des Eingriffs. Die Tumorproben aus der Operation werden auf das Vorhandensein und die Menge des mutierten VHL-Proteins untersucht. Es werden Vergleiche bezüglich der Konzentrationen des mutanten VHL-Proteins mit Gewebe durchgeführt, das aus früheren chirurgischen Resektionen unter 03-N-0164 in einer Bank hinterlegt wurde. An diesen Proben werden auch Messungen der genetischen Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und des Erythropoetin (EPO) durchgeführt.

Zielparameter

1. Das Vorhandensein und die Menge von mutiertem VHL-Protein in resezierten Hämangioblastom-Proben, einschließlich Vergleich von Proben ohne Vorinostat-Behandlung und solchen mit präoperativer Vorinostat-Behandlung.
2. Messung von VEGF- und EPO-Ergebnissen aus resezierten Hämangioblastomproben, einschließlich Vergleich von Proben ohne Vorinostat-Behandlung und solchen mit präoperativer Vorinostat-Behandlung.