Effekt av Vorinostat på nervsystemets hemangioblastom vid Von Hippel-Lindaus sjukdom (endast Misssense-mutation)

Bakgrund

Hemangioblastom i centrala nervsystemet (CNS) är den vanligaste tumören som finns i det familjära neoplasisyndromet, Von Hippel-Lindau (VHL).

Hemangioblastom orsakar betydande sjuklighet och dödlighet. Medan kirurgisk resektion är den bästa behandlingen för CNS-hemangioblastom, är det förknippat med sjuklighet och död. Det finns ett kritiskt behov av nya icke-invasiva behandlingar av VHL-associerade CNS-hemangioblastom.

Vorinostat är en histondeacetylashämmare (HDACi) som är FDA-godkänd för behandling av refraktär kutant T-cellslymfom (CTCL). Vorinostat har testats för andra hematologiska maligniteter och solida tumörer. Nya data tyder på att vorinostat kan ha en potent terapeutisk effekt vid behandling av VHL-associerade hemangioblastom hos patienter med missense könslinjemutationer av VHL-genen. I de flesta VHL-mutationstyper är det onormala VHL-proteininnehållet inte aktivt, vilket leder till tumörbildning och tillväxt. Vid missense mutation VHL-sjukdom innehåller tumörceller ett missbildat VHL-protein som är delvis aktivt. Proteinet bryts dock ned snabbt av normala cellulära mekanismer. Vorinostat förhindrar nedbrytning av ett missbildat protein i tumörerna. Ökat protein leder till långsammare tillväxt i dessa tumörer.

Mål

För att avgöra om vorinostat minskar nedbrytningen av mutant VHL-protein hos VHL-patienter med könslinjemissense-mutationer.

Behörighet

Vuxna patienter (ålder över eller lika med 18 år) med en känd mutation i könslinjen missense VHL-gen som kräver kirurgisk resektion av ett hemangioblastom.

Design

Vi avser att genomföra en pilotstudie med vorinostat på sex patienter med hemangioblastom som orsakar betydande symtom från tumörtillväxt. Vorinostat kommer att administreras om patienterna anses vara kirurgiska kandidater. Patienterna kommer att få en (1) dos på 400 mg vorinostat dagligen i sju (7) dagar före operationen. På operationsdagen kommer patienterna inte att få vorinostat. Patienterna kommer att genomgå operation som vanligt, utan någon förändring i planeringen eller tekniken för proceduren. Tumörproverna från operationen kommer att undersökas med avseende på närvaro och mängd mutant VHL-protein. Jämförelser för nivåer av mutant VHL-protein kommer att göras med vävnad från tidigare kirurgiska resektioner under 03-N-0164. Mätningar av genetiskt uttryck av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och erytropoietin (EPO) kommer också att utföras på dessa prover.

Utfallsmått

1. Närvaron och kvantiteten av mutant VHL-protein i resekerade hemangioblastomprover, inklusive jämförelse av prover utan vorinostatbehandling och de med prekirurgisk vorinostatbehandling.
2. Mätning av VEGF- och EPO-resultat från resekerade hemangioblastomprover, inklusive jämförelse av prover utan vorinostatbehandling och de med prekirurgisk vorinostatbehandling.