폰 히펠-린다우병의 신경계 혈관모세포종에 대한 보리노스타트의 효과(미스센스 돌연변이만 해당)

배경

중추신경계(CNS) 혈관모세포종은 가족성 신생물 증후군인 폰 히펠-린다우(VHL)에서 발견되는 가장 흔한 종양입니다.

혈관모세포종은 상당한 이환율과 사망률을 유발합니다. 외과적 절제가 CNS 혈관모세포종에 대한 선택 치료법이지만 이환율 및 사망과 관련이 있습니다. VHL 관련 CNS 혈관모세포종의 새로운 비침습적 치료가 절실히 필요합니다.

Vorinostat는 난치성 피부 T 세포 림프종(CTCL) 치료용으로 FDA 승인을 받은 HDACi(히스톤 데아세틸라제 억제제)입니다. Vorinostat는 다른 혈액학적 악성 종양 및 고형 종양에서 테스트되었습니다. 최근 데이터에 따르면 vorinostat는 VHL 유전자의 과오 생식계열 돌연변이가 있는 환자의 VHL 관련 혈관모세포종 치료에 강력한 치료 효과가 있을 수 있습니다. 대부분의 VHL 돌연변이 유형에서 비정상적인 VHL 단백질 함량이 활성화되지 않아 종양 형성 및 성장을 유발합니다. 과오 돌연변이 VHL 질환에서 종양 세포는 부분적으로 활성인 기형 VHL 단백질을 포함합니다. 그러나 단백질은 정상적인 세포 메커니즘에 의해 빠르게 분해됩니다. Vorinostat는 종양 내 기형 단백질의 분해를 방지합니다. 증가된 단백질은 이러한 종양의 성장을 더디게 합니다.

객관적인

vorinostat가 생식계열 미스센스 돌연변이가 있는 VHL 환자에서 돌연변이 VHL 단백질의 분해를 감소시키는지 여부를 결정합니다.

적임

혈관모세포종의 외과적 절제가 필요한 알려진 생식계열 과오 VHL 유전자 돌연변이가 있는 성인 환자(18세 이상).

설계

우리는 종양 성장으로 인해 심각한 증상을 일으키는 혈관모세포종 환자 6명을 대상으로 vorinostat를 사용한 파일럿 연구를 수행할 계획입니다. Vorinostat는 환자가 수술 후보로 간주되는 경우 투여됩니다. 환자는 수술 전 7일 동안 매일 400mg의 보리노스타트 1회 용량을 투여받습니다. 수술 당일 환자는 vorinostat를 투여받지 않습니다. 환자는 절차의 계획이나 기술을 변경하지 않고 평소와 같이 수술을 받게 됩니다. 수술의 종양 표본은 돌연변이 VHL 단백질의 존재와 양에 대해 검사됩니다. 돌연변이 VHL 단백질의 수준에 대한 비교는 03-N-0164에 따라 이전의 외과적 절제에서 얻은 조직과 함께 이루어집니다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 에리스로포이에틴(EPO)의 유전적 발현 측정도 이 표본에서 수행됩니다.

결과 측정

1. vorinostat 치료가 없는 표본과 수술 전 vorinostat 치료가 있는 표본의 비교를 포함하여 절제된 혈관모세포종 표본에서 돌연변이 VHL 단백질의 존재 및 양.
2. vorinostat 치료가 없는 표본과 수술 전 vorinostat 치료가 있는 표본의 비교를 포함하여 절제된 혈관모세포종 표본의 VEGF 및 EPO 측정 결과.