Efeito do Vorinostat nos Hemangioblastomas do Sistema Nervoso na Doença de Von Hippel-Lindau (Apenas Mutação Missense)

Fundo

Hemangioblastomas do Sistema Nervoso Central (SNC) são o tumor mais comum encontrado na síndrome de neoplasia familiar, Von Hippel-Lindau (VHL).

Os hemangioblastomas causam significativa morbidade e mortalidade. Embora a ressecção cirúrgica seja o tratamento de escolha para os hemangioblastomas do SNC, ela está associada a morbidade e morte. Há uma necessidade crítica de novos tratamentos não invasivos de hemangioblastomas do SNC associados ao VHL.

O vorinostat é um inibidor da histona desacetilase (HDACi) aprovado pela FDA para o tratamento de linfoma cutâneo de células T (LCCT) refratário. O vorinostat foi testado em outras malignidades hematológicas e tumores sólidos. Dados recentes sugerem que o vorinostat pode ter um potente efeito terapêutico no tratamento de hemangioblastomas associados ao VHL em pacientes com mutações germinativas missense do gene VHL. Na maioria dos tipos de mutação VHL, o conteúdo anormal da proteína VHL não está ativo, o que leva à formação e crescimento do tumor. Na doença de VHL com mutação missense, as células tumorais contêm uma proteína VHL malformada que é parcialmente ativa. No entanto, a proteína é degradada rapidamente por mecanismos celulares normais. Vorinostat previne a degradação de uma proteína malformada dentro dos tumores. O aumento da proteína leva a um crescimento mais lento desses tumores.

Objetivo

Determinar se o vorinostat reduz a degradação da proteína VHL mutante em pacientes com VHL com mutações sem sentido na linhagem germinativa.

Elegibilidade

Pacientes adultos (idade maior ou igual a 18 anos) com uma mutação conhecida do gene VHL missense da linhagem germinativa que requerem ressecção cirúrgica de um hemangioblastoma.

Projeto

Pretendemos realizar um estudo piloto com vorinostat em seis pacientes com hemangioblastomas causando sintomas significativos de crescimento do tumor. O vorinostat será administrado se os pacientes forem considerados candidatos à cirurgia. Os pacientes receberão uma (1) dose de 400 mg de vorinostat diariamente por sete (7) dias antes da cirurgia. No dia da cirurgia, os pacientes não receberão vorinostat. Os pacientes serão operados normalmente, sem alteração no planejamento ou na técnica do procedimento. Os espécimes tumorais da cirurgia serão examinados quanto à presença e quantidade da proteína VHL mutante. Comparações para os níveis de proteína VHL mutante serão feitas com tecido armazenado de ressecções cirúrgicas anteriores sob 03-N-0164. Medições da expressão genética do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e eritropoetina (EPO) também serão realizadas nesses espécimes.

Medidas de resultado

1. A presença e a quantidade de proteína VHL mutante em espécimes de hemangioblastoma ressecados, incluindo a comparação de espécimes sem tratamento com vorinostat e aqueles com tratamento pré-cirúrgico com vorinostat.
2. A medição dos resultados de VEGF e EPO de espécimes de hemangioblastoma ressecados, incluindo a comparação de espécimes sem tratamento com vorinostat e aqueles com tratamento pré-cirúrgico com vorinostat.