Effetto di Vorinostat sugli emangioblastomi del sistema nervoso nella malattia di Von Hippel-Lindau (solo mutazione missenso)

Sfondo

Gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) sono il tumore più comune riscontrato nella sindrome della neoplasia familiare, Von Hippel-Lindau (VHL).

Gli emangioblastomi causano morbilità e mortalità significative. Sebbene la resezione chirurgica sia il trattamento di scelta per gli emangioblastomi del SNC, è associata a morbilità e morte. C'è una necessità critica per nuovi trattamenti non invasivi degli emangioblastomi del SNC associati a VHL.

Vorinostat è un inibitore dell'istone deacetilasi (HDACi) approvato dalla FDA per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T refrattario (CTCL). Vorinostat è stato testato in altre neoplasie ematologiche e tumori solidi. Dati recenti suggeriscono che vorinostat può avere un potente effetto terapeutico nel trattamento degli emangioblastomi associati a VHL in pazienti con mutazioni germinali missenso del gene VHL. Nella maggior parte dei tipi di mutazione VHL, il contenuto proteico VHL anormale non è attivo, il che porta alla formazione e alla crescita del tumore. Nella malattia VHL con mutazione missenso, le cellule tumorali contengono una proteina VHL malformata che è parzialmente attiva. Tuttavia, la proteina viene degradata rapidamente dai normali meccanismi cellulari. Vorinostat previene la degradazione di una proteina malformata all'interno dei tumori. L'aumento delle proteine ​​​​porta a una crescita più lenta in questi tumori.

Obbiettivo

Per determinare se vorinostat riduce la degradazione della proteina VHL mutante nei pazienti VHL con mutazioni missenso germinali.

Eleggibilità

Pazienti adulti (età maggiore o uguale a 18 anni) con una nota mutazione del gene VHL missenso della linea germinale che richiedono la resezione chirurgica di un emangioblastoma.

Design

Intendiamo condurre uno studio pilota con vorinostat in sei pazienti con emangioblastomi che causano sintomi significativi dalla crescita del tumore. Vorinostat verrà somministrato se i pazienti sono ritenuti candidati alla chirurgia. I pazienti riceveranno una (1) dose di 400 mg di vorinostat al giorno per sette (7) giorni prima dell'intervento. Il giorno dell'intervento, i pazienti non riceveranno vorinostat. I pazienti saranno sottoposti a intervento chirurgico come di consueto, senza alcun cambiamento nella pianificazione o nella tecnica della procedura. I campioni di tumore dalla chirurgia saranno esaminati per la presenza e la quantità di proteina VHL mutata. I confronti per i livelli di proteina VHL mutata saranno effettuati con tessuti prelevati da precedenti resezioni chirurgiche sotto 03-N-0164. Su questi campioni verranno effettuate anche le misurazioni dell'espressione genetica del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e dell'eritropoietina (EPO).

Misure di risultato

1. La presenza e la quantità di proteina VHL mutante in campioni di emangioblastoma resecato, compreso il confronto di campioni senza trattamento con vorinostat e quelli con trattamento prechirurgico con vorinostat.
2. Misurazione dei risultati di VEGF ed EPO da campioni di emangioblastoma resecato, compreso il confronto di campioni senza trattamento con vorinostat e quelli con trattamento prechirurgico con vorinostat.