A Vorinostat hatása az idegrendszeri hemangioblasztómákra Von Hippel-Lindau-kórban (csak Missense mutáció)

Háttér

A központi idegrendszeri (CNS) hemangioblasztómák a leggyakoribb daganatok a Von Hippel-Lindau (VHL) családi neoplázia szindrómában.

A hemangioblasztómák jelentős morbiditást és mortalitást okoznak. Míg a központi idegrendszeri hemangioblasztómák esetében a sebészeti reszekció a választott kezelés, ez morbiditással és halállal társul. Rendkívül nagy szükség van a VHL-hez kapcsolódó központi idegrendszeri hemangioblasztómák új, nem invazív kezelésére.

A Vorinostat egy hiszton-deacetiláz inhibitor (HDACi), amelyet az FDA jóváhagyott a refrakter bőr T-sejtes limfóma (CTCL) kezelésére. A vorinosztátot más hematológiai rosszindulatú daganatokban és szolid daganatokban is tesztelték. A legújabb adatok azt sugallják, hogy a vorinosztát erős terápiás hatást fejthet ki a VHL-hez kapcsolódó hemangioblasztómák kezelésében olyan betegeknél, akiknél a VHL gén missense csíravonal-mutációja van. A legtöbb VHL mutációtípusban a kóros VHL fehérjetartalom nem aktív, ami daganatképződéshez és növekedéshez vezet. A missense mutációs VHL-betegségben a daganatsejtek hibásan formált VHL-fehérjét tartalmaznak, amely részben aktív. A fehérje azonban a normál sejtmechanizmusok hatására gyorsan lebomlik. A vorinosztát megakadályozza a rossz formájú fehérje lebomlását a daganatokban. A megnövekedett fehérje lassabb növekedéshez vezet ezekben a daganatokban.

Célkitűzés

Annak meghatározása, hogy a vorinosztát csökkenti-e a mutáns VHL fehérje lebomlását csíravonali missense mutációval rendelkező VHL betegekben.

Jogosultság

Felnőtt betegek (18 éves vagy annál idősebb), akiknek ismert csíravonal missense VHL génmutációja van, és a hemangioblasztóma sebészeti eltávolítását igényli.

Tervezés

Pilóta vizsgálatot kívánunk végezni vorinosztáttal hat olyan betegen, akiknél hemangioblasztómák okoznak jelentős daganatnövekedési tüneteket. A Vorinostatot akkor adják be, ha a betegek műtétre várnak. A betegek napi egy (1) adag 400 mg vorinosztátot kapnak hét (7) napon keresztül a műtét előtt. A műtét napján a betegek nem kapnak vorinosztátot. A betegek a szokásos módon műtéten esnek át, az eljárás tervezésében vagy technikájában nem változik. A műtétből származó tumormintákat megvizsgáljuk a mutáns VHL fehérje jelenlétére és mennyiségére. A mutáns VHL fehérje szintjének összehasonlítása a 03-N-0164 alatti korábbi sebészeti reszekciókból származó szövetekkel történik. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és az eritropoetin (EPO) genetikai expressziójának mérését ezeken a mintákon is elvégzik.

Eredményintézkedések

1. A mutáns VHL fehérje jelenléte és mennyisége a reszekált hemangioblasztóma mintákban, beleértve a vorinosztát kezelés nélküli és a műtét előtti vorinosztát kezelésű minták összehasonlítását.
2. A reszekált hemangioblasztóma mintákból származó VEGF és EPO mérési eredmények, beleértve a vorinosztát kezelés nélküli és a műtét előtti vorinosztát kezelést kapott minták összehasonlítását.