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Une étude de phase I/II, multicentrique, ouverte sur EGFRmut-TKI EGF816, administré par voie orale à des patients adultes atteints de tumeurs malignes solides EGFRmut

9 décembre 2024 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Il s'agit d'une étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, composée d'une partie de phase I (phase d'escalade de dose) suivie d'une partie de phase II (phase d'expansion).

La phase d'escalade de dose a été conçue pour déterminer comme objectif principal la dose maximale tolérée (MTD) ou la dose recommandée de phase II (RP2D) de l'EGF816 en monothérapie chez les sujets adultes atteints d'un NSCLC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) hébergeant des mutations spécifiques de l'EGFR . Les patients peuvent avoir reçu ou non des lignes antérieures de traitement antinéoplasique. Un modèle adaptatif de régression logistique bayésienne (BLRM) employant le principe d'escalade avec contrôle de surdose (EWOC) sera utilisé pendant la partie d'escalade de dose pour la sélection du niveau de dose et la recommandation MTD. L'objectif principal de la phase II est d'estimer l'activité antitumorale de l'EGF816 telle que mesurée par le taux de réponse global (ORR) déterminé par l'évaluation du comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC) conformément à RECIST 1.1.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Après l'achèvement des procédures de sélection et la confirmation de l'admissibilité du patient, les participants sont inscrits à l'étude. Le traitement à l'étude commence le cycle 1, jour 1 avec la première administration d'EGF816. Un cycle de traitement est défini comme 28 jours. L'EGF816 par voie orale est administré une fois par jour selon un schéma continu jusqu'à ce que le patient présente une toxicité inacceptable, une maladie évolutive (MP) et/ou que le traitement soit interrompu à la discrétion de l'investigateur, du retrait du consentement du patient ou pour toute autre raison. Le traitement par EGF816 peut être poursuivi au-delà de la PD définie par RECIST 1.1, si, de l'avis de l'investigateur, il existe des preuves d'un bénéfice clinique et que le patient souhaite poursuivre le traitement à l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

225

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Berlin, Allemagne, 13125
        • Novartis Investigative Site
      • Koeln, Allemagne, 50937
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
  • Corée, République de
      • Seoul, Corée, République de, 03080
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Corée, République de, 05505
        • Novartis Investigative Site
  • Espagne
      • Madrid, Espagne, 28041
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Espagne, 08035
        • Novartis Investigative Site
  • Japon
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japon, 464 8681
        • Novartis Investigative Site
    • Fukuoka
      • Fukuoka-city, Fukuoka, Japon, 811-1395
        • Novartis Investigative Site
  • Pays-Bas
      • Zoetermeer, Pays-Bas, NL-2722 EP
        • Novartis Investigative Site
  • Singapour
      • Singapore, Singapour, 168583
        • Novartis Investigative Site
  • Taïwan
      • Taipei, Taïwan, 10002
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital Mass General
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10017
        • Memorial Sloan Kettering Oncology Department

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion : (Pour tous les patients, sauf indication contraire)

  • Confirmé histologiquement ou cytologiquement localement avancé (stade IIIB ne se prêtant pas à un traitement multimodal définitif, y compris la chirurgie) ou métastatique (stade IV) CBNPC mutant de l'EGFR.
  • Patients avec métastases cérébrales contrôlées
  • Statut de performance ECOG : Phase I partie : 0, 1 ou 2 ; Partie Phase II : 0 ou 1
  • Présence d'au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 par évaluation de l'investigateur
  • Les patients positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou positifs pour le virus de l'hépatite B (VHB) doivent être disposés et capables de prendre un traitement antiviral 1 à 2 semaines avant la 1ère dose de traitement par EGF816 et poursuivre le traitement antiviral pendant au moins 4 semaines après la dernière dose d'EGF816
  • Les patients doivent avoir des anticorps négatifs contre l'hépatite C (Ac-VHC) ou des anticorps anti-VHC positifs mais un taux d'ARN-VHC indétectable. Remarque : les patients avec un ARN-VHC détectable ne sont pas éligibles pour l'étude.
  • Pour la phase I : les patients ne doivent pas avoir échoué à plus de 3 lignes de traitement antinéoplasique systémique pour le NSCLC avancé, y compris l'EGFR-TKI
  • Pour la phase II : les patients doivent être naïfs de tout traitement antinéoplasique systémique dans le cadre avancé. Les patients qui n'ont pas échoué à plus d'un cycle de traitement antinéoplasique systémique dans le cadre avancé sont autorisés.

Critères d'exclusion : (Pour tous les patients sauf indication contraire)

  • Les patients ayant des antécédents ou la présence d'une maladie pulmonaire interstitielle (PID) ou d'une pneumopathie interstitielle, y compris une pneumopathie radique cliniquement significative (c.-à-d. affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique)
  • Présence ou antécédents d'une autre tumeur maligne
  • Avoir subi une greffe de moelle osseuse ou d'organe solide
  • Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  • Patients recevant simultanément des agents immunosuppresseurs ou des corticostéroïdes chroniques au moment de l'entrée dans l'étude, sauf pour le contrôle des métastases cérébrales, les applications topiques, les sprays inhalés, les gouttes oculaires ou les injections locales
  • Patients atteints d'une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée
  • Tout traitement antérieur ≤ 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude
  • Les patients qui reçoivent un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4/5 et qui ne peuvent pas être interrompus 1 semaine avant le début du traitement par EGF816 et pendant la durée de l'étude.
  • Patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'EGF816
  • Patients recevant un traitement avec un anticonvulsivant inducteur enzymatique qui ne peut pas être interrompu au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude, et pour la durée de l'étude
  • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces
  • Hommes sexuellement actifs, sauf s'ils utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement

D'autres critères d'inclusion et d'exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Partie Phase I
Les participants atteints d'un NSCLC localement avancé ou métastatique hébergeant des mutations spécifiques de l'EGFR recevront des doses croissantes d'EGF816 par voie orale une fois par jour sous forme de dosage quotidien continu à chaque cycle (de 28 jours) pendant la phase I de l'étude. La dose initiale pour la phase I de la première cohorte de patients sera de 75 mg une fois par jour en gélule.
Médicament: EGF816
EGF816 sera dosé une fois par jour. Le premier jour de chaque cycle de traitement, le patient reçoit un approvisionnement suffisant en médicaments pour l'auto-administration à domicile. L'investigateur demandera au patient de prendre EGF816 exactement comme prescrit.
Autres noms:
  • Nazartinib
Expérimental: Partie Phase II
Les participants naïfs de traitement atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique hébergeant des mutations de l'EGFR recevront l'EGF816 au RP2D pendant la phase II de l'étude.
Médicament: EGF816
EGF816 sera dosé une fois par jour. Le premier jour de chaque cycle de traitement, le patient reçoit un approvisionnement suffisant en médicaments pour l'auto-administration à domicile. L'investigateur demandera au patient de prendre EGF816 exactement comme prescrit.
Autres noms:
  • Nazartinib

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT) (partie de la phase I)
Délai: 28 premiers jours de dosage
Nombre de participants avec DLT au cours des 28 premiers jours de traitement. Un DLT est défini comme un événement indésirable ou une valeur de laboratoire anormale évaluée comme non liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants qui survient au cours du premier cycle de traitement avec l'EGF816 et répond à l'un des critères décrits dans le protocole. Un participant avec plusieurs occurrences de DLT sous un traitement n'est compté qu'une seule fois.
28 premiers jours de dosage
Taux de réponse global (ORR) par le Comité d'examen indépendant en aveugle (BIRC) (partie phase II)
Délai: Depuis le départ jusqu'à 64 semaines
L'ORR est défini comme le pourcentage de patients avec une meilleure réponse globale de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (PR) déterminée par l'évaluation BIRC conformément aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1).
Depuis le départ jusqu'à 64 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (SSP) selon l'évaluation de l'investigateur (parties de phase I et de phase II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
La SSP est définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la date de la première progression documentée de la maladie ou du décès, quelle qu'en soit la cause, déterminée par l'évaluation de l'investigateur conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Durée de réponse (DOR) selon l'évaluation de l'investigateur (parties des phases I et II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
DOR est défini comme le temps écoulé entre la première réponse documentée (PR ou CR) et la date de la première progression documentée de la maladie ou du décès, quelle qu'en soit la cause, déterminée par l'évaluation de l'investigateur conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) d'EGF816 et du métabolite LMI258 (parties phase I et phase II)
Délai: Cycle (C) 1 Jour (J) 1 (pré-dose et 0,5,1,2,3,4,6,8,12 et 24 heures (heures) post-dose), C1D15 (pré-dose et 0,5,1 ,2,3,4,6,8,12 et 24 heures après l'administration) (pour la phase I uniquement) et C2D1 (pré-administration et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration).

Pour caractériser les propriétés pharmacocinétiques de l'EGF816 et du métabolite LMI258, la Cmax sera calculée (parties Phase I et II).

La Cmax est la concentration plasmatique maximale (pic) observée du médicament (masse x volume-1).
Cycle (C) 1 Jour (J) 1 (pré-dose et 0,5,1,2,3,4,6,8,12 et 24 heures (heures) post-dose), C1D15 (pré-dose et 0,5,1 ,2,3,4,6,8,12 et 24 heures après l'administration) (pour la phase I uniquement) et C2D1 (pré-administration et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration).
Délai jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) de l'EGF816 et du métabolite LMI258 (parties Phase I et Phase II). Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (pic) du médicament (durée).
Délai: Cycle (C) 1 jour (D) 1 (pré-dose et 0,5,1,2,3,4,6,8,12 et 24 heures (heures) post-dose), C1D15 (pré-dose et 0,5,1 ,2,3,4,6,8,12 et 24 heures après l'administration) (pour la phase I uniquement) et C2D1 (pré-administration et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration).
Pour caractériser les propriétés pharmacocinétiques de l'EGF816 et du métabolite LMI258, le Tmax sera calculé (parties Phase I et II). Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (pic) du médicament (temps).
Cycle (C) 1 jour (D) 1 (pré-dose et 0,5,1,2,3,4,6,8,12 et 24 heures (heures) post-dose), C1D15 (pré-dose et 0,5,1 ,2,3,4,6,8,12 et 24 heures après l'administration) (pour la phase I uniquement) et C2D1 (pré-administration et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration).
Aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps, du temps zéro à la fin de l'intervalle de dosage Tau (ASCtau) de l'EGF816 et du métabolite LMI258 (parties Phase I et Phase II)
Délai: Cycle (C) 1 jour (D) 1 (pré-dose et 0,5,1,2,3,4,6,8,12 et 24 heures (heures) post-dose), C1D15 (pré-dose et 0,5,1 ,2,3,4,6,8,12 et 24 heures après l'administration) (pour la phase I uniquement) et C2D1 (pré-administration et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration).
Pour caractériser les propriétés pharmacocinétiques de l'EGF816 et du métabolite LMI258, l'AUCtau sera calculée (parties de phase I et II). L'ASCtau est l'ASC calculée jusqu'à la fin d'un intervalle de dosage (tau) (quantité x temps x volume-1).
Cycle (C) 1 jour (D) 1 (pré-dose et 0,5,1,2,3,4,6,8,12 et 24 heures (heures) post-dose), C1D15 (pré-dose et 0,5,1 ,2,3,4,6,8,12 et 24 heures après l'administration) (pour la phase I uniquement) et C2D1 (pré-administration et 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration).
Pourcentage de variation par rapport à la valeur initiale du score H pour les biomarqueurs d'immunohistochimie (IHC) à partir d'échantillons de tissus tumoraux (partie phase I)
Délai: Référence et cycle 1 jour 15
Les modifications de la voie de signalisation EGFR d'échantillons de tumeurs nouvellement obtenus après le traitement par EGF816 ont été évaluées par IHC de trois biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) : p-EGFR, p-AKT et p-ERK. Le score H attribué a évalué de manière semi-quantitative le niveau d’expression de ces marqueurs protéiques et de leurs formes phosphorylées.
Référence et cycle 1 jour 15
Taux de réponse global (ORR) selon l'évaluation de l'investigateur (parties des phases I et II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 4 ans
L'ORR est défini comme le pourcentage de patients ayant la meilleure réponse globale de réponse partielle (PR) + réponse complète (RC) déterminée par l'évaluation de l'investigateur conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 4 ans
Taux de contrôle des maladies (DCR) selon l'évaluation de l'investigateur (parties des phases I et II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 4 ans
Le DCR est défini comme la proportion de patients présentant la meilleure réponse globale de CR, PR ou SD déterminée par l'évaluation de l'investigateur conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 4 ans
Délai de réponse (TTR) selon l'évaluation de l'enquêteur (parties des phases I et II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Le TTR est défini comme le temps écoulé entre la date de la première dose et la date de la première réponse documentée (CR ou PR) déterminée par l'évaluation de l'investigateur conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Nombre de participants avec interruptions de dose et réductions de dose (parties des phases I et II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
L'évaluation de la tolérabilité de l'EGF816 sera réalisée en continu pendant la phase de traitement
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Durée de réponse (DOR) par BIRC (partie Phase II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
DOR est défini comme le temps écoulé entre la première réponse documentée (PR ou CR) et la date de la première progression documentée de la maladie ou du premier décès dû à toute cause déterminée par BIRC conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Taux de contrôle des maladies (DCR) par BIRC (partie phase II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Le DCR est défini comme le pourcentage de patients présentant la meilleure réponse globale de CR, PR ou SD déterminé par BIRC conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Survie sans progression (PFS) par BIRC (partie Phase II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
La SSP est définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la date de la première progression documentée de la maladie ou du décès, quelle qu'en soit la cause, déterminée par BIRC conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Délai de réponse (TTR) par BIRC (partie Phase II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Le TTR est défini comme le temps écoulé entre la date de la première dose du traitement à l'étude et la date de la première réponse documentée (CR ou PR) déterminée par le BIRC conformément à RECIST 1.1.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
Survie globale (OS) (partie phase II)
Délai: Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans
La SG est définie comme le temps écoulé entre la première dose du traitement à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Au moins 24 semaines jusqu'à env. 9 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

6 juin 2014

Achèvement primaire (Réel)

22 mars 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

15 août 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 avril 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 avril 2014

Première publication (Estimé)

9 avril 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 décembre 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 décembre 2024

Dernière vérification

1 décembre 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CEGF816X2101
  • 2013-004482-14 (Numéro EudraCT)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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