Étude de phase I, multicentrique, à dose croissante de DCR-MYC chez des patients atteints de tumeurs solides, de myélome multiple ou de lymphome

Critère d'intégration:

1. Patients masculins ou féminins, > 18 ans au moment de l'obtention du consentement éclairé.
2. Patients présentant une tumeur maligne solide documentée qui est localement avancée ou métastatique ; patients atteints d'un myélome multiple documenté ou d'un lymphome non hodgkinien.
3. Patients atteints d'une tumeur maligne réfractaire au traitement standard ou pour lesquels aucun traitement standard n'est disponible.
4. Patients atteints d'une tumeur maligne qui ne se prête actuellement pas à une intervention chirurgicale en raison de contre-indications médicales ou de la non-résécabilité de la tumeur.
5. Portion d'escalade de dose de l'étude : patients atteints d'une maladie mesurable ou non mesurable selon les critères de réponse standard.
6. Cohorte de biopsie MTD UNIQUEMENT : patients atteints d'une maladie mesurable avec un ou plusieurs sites tumoraux primaires ou métastatiques considérés comme accessibles en toute sécurité pour la biopsie ; les patients doivent consentir à subir 2 biopsies tumorales.

7. Cohorte MTD PNET UNIQUEMENT : Patients atteints de PNET avancé (non résécable ou métastatique), histologiquement confirmé, de grade faible ou intermédiaire, selon la classification 2010 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les patients atteints de tumeurs neuroendocrines (par exemple, gastrinome, VIPome) chez qui un primitif pancréatique ou péripancréatique est fortement suspecté sont également éligibles. Les patients doivent également avoir :

   • Un index de prolifération Ki-67 < 20%
   • Preuve radiologique démontrée de la progression de la maladie pendant ou après le dernier schéma thérapeutique (basée sur la tomodensitométrie, l'IRM ou l'Octreoscan®)
   • Maladie mesurable selon RECIST v1.1 (déterminée par CT ou IRM). Toutes les lésions qui ont été soumises à des thérapies percutanées ou à une radiothérapie ne doivent pas être considérées comme mesurables, sauf si la lésion a clairement progressé (selon RECIST v1.1) depuis la procédure.
   • A reçu < 2 traitements systémiques antérieurs pour la PNET, dont au moins un doit avoir été une thérapie ciblée approuvée par la FDA pour la PNET (c'est-à-dire sunitinib [Sutent®] ou évérolimus [Afinitor®]). Le traitement par un analogue de la somatostatine (SSA) ne sera pas considéré comme un traitement systémique aux fins d'éligibilité.
8. Patients avec un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2 et une espérance de vie prévue de ≥ 3 mois.
9. Patients, hommes et femmes, qui ne sont pas en âge de procréer ou qui acceptent d'utiliser une méthode de contraception médicalement efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
10. Patients capables de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit pour participer à cet essai, y compris toutes les évaluations et procédures spécifiées par ce protocole.

Critères d'exclusion-Patients :

1. Femmes enceintes ou allaitantes. Femmes en âge de procréer (WOCBP) et hommes fertiles avec un partenaire WOCBP n'utilisant pas et ne voulant pas utiliser une méthode de contraception médicalement efficace.
2. Patients présentant des métastases connues du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées non contrôlées par une intervention chirurgicale ou une radiothérapie antérieure, ou patients présentant des symptômes suggérant une atteinte du SNC pour lesquels un traitement est nécessaire.
3. Patients atteints de leucémie (toute forme) ou de syndromes myélodysplasiques.
4. Cohorte MTD PNET UNIQUEMENT : Patients atteints d'un carcinome neuroendocrinien peu différencié de haut grade (grade 3), ainsi que patients atteints d'un adénocarcinoïde, d'un carcinoïde à cellules caliciformes ou d'un carcinome à petites cellules, ou patients PNET avec un indice de prolifération Ki-67 > 20 %.

5. Patients présentant l'une des anomalies hématologiques suivantes au départ :

   • Nombre absolu de neutrophiles < 1 500 par mm3
   • Numération plaquettaire < 100 000 par mm3

6. Patients présentant au départ l'une des anomalies chimiques sériques suivantes :

   • Bilirubine totale > 1,5 × LSN pour l'établissement
   • AST ou ALT > 3 × LSN de l'établissement (> 5 × si due à une atteinte hépatique par tumeur)
   • Créatinine > 1,5 × LSN pour l'établissement

7. Patients présentant l'une des anomalies des paramètres de coagulation suivants au départ :

   • PT (INR) > 1,5 × LSN pour l'établissement
   • PTT > 1,5 × LSN pour l'établissement

8. Patients avec :

   • Thrombose active, ou antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire, dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude ; patients recevant une anticoagulation systémique pour des raisons prophylactiques ou thérapeutiques
   • Saignement actif incontrôlé ou diathèse hémorragique connue

9. Patients atteints d'une maladie ou d'une affection cardiovasculaire importante, notamment :

   • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant actuellement un traitement
   • Nécessité d'un traitement médical anti-arythmique pour une arythmie ventriculaire
   • Troubles de la conduction sévères (par exemple, bloc cardiaque du 3e degré)
   • Angine de poitrine nécessitant un traitement
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 50 % par MUGA ou échocardiogramme
   • Intervalle QTc > 450 msec chez les hommes ou > 470 msec chez les femmes
   • Hypertension non contrôlée (à la discrétion de l'investigateur)
   • Maladie cardiovasculaire de classe III ou IV selon les critères fonctionnels de la New York Heart Association.
   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude
10. Patients présentant une hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des composants du DCR-MYC formulé avec des nanoparticules lipidiques.
11. Patients ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine ou d'infection active par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C.
12. Patients présentant toute autre infection grave/active/non contrôlée, toute infection nécessitant des antibiotiques parentéraux ou une fièvre inexpliquée > 38 °C dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
13. Patients présentant une récupération inadéquate d'une toxicité aiguë associée à un traitement antinéoplasique antérieur.
14. Patients présentant une récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ou patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
15. Patients atteints de toute autre maladie potentiellement mortelle, dysfonctionnement important du système organique ou anomalie de laboratoire cliniquement significative, qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité du médicament à l'étude.
16. Patients présentant un trouble psychiatrique ou un état mental altéré qui empêcherait la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou la réalisation des évaluations nécessaires liées à l'étude.
17. Patients incapables ou ayant une incapacité prévisible, de l'avis de l'investigateur, de se conformer aux exigences du protocole.

Critères d'exclusion-Traitements :

1. Cohorte MTD PNET UNIQUEMENT : plus de 2 traitements systémiques antérieurs pour la malignité sous-jacente
2. Tout agent antinéoplasique pour le cancer primaire (standard ou expérimental) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, à l'exception de la thérapie par anticorps monoclonaux, des nitrosourées et de la moutarde azotée pour le cancer primaire dans les 6 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude
3. Radiothérapie pour le cancer primaire dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude et pendant l'étude.
4. Préparations à base de plantes ou préparations / suppléments en vente libre connexes contenant des ingrédients à base de plantes dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude et pendant l'étude.
5. Thérapie hormonale systémique dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude et pendant l'étude.
6. Tout autre traitement expérimental pendant l'étude. Cela inclut la participation à tout essai clinique de dispositif médical ou d'intervention thérapeutique.
7. Utilisation prophylactique de facteurs de croissance hématopoïétiques dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude et pendant le cycle 1 de l'étude ; par la suite, l'utilisation prophylactique de facteurs de croissance est autorisée selon les indications cliniques.