Fas I, multicenter, dosupptrappningsstudie av DCR-MYC hos patienter med solida tumörer, multipelt myelom eller lymfom

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter, > 18 år vid tidpunkten för erhållande av informerat samtycke.
2. Patienter med en dokumenterad solid tumörmalignitet som är lokalt avancerad eller metastaserad; patienter med dokumenterat multipelt myelom eller non-Hodgkins lymfom.
3. Patienter med en malignitet som antingen är refraktär mot standardterapi eller för vilken ingen standardterapi är tillgänglig.
4. Patienter med en malignitet som för närvarande inte är mottaglig för kirurgiskt ingrepp på grund av antingen medicinska kontraindikationer eller icke-resecerbarhet av tumören.
5. Dosökningsdel av studien: Patienter med mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt standardsvarskriterier.
6. ENDAST MTD-biopsikohort: Patienter med mätbar sjukdom med primära eller metastatiska tumörställen som anses säkert tillgängliga för biopsi; patienter måste samtycka till att genomgå 2 tumörbiopsier.

7. ENDAST MTD PNET-kohort: Patienter med avancerad (ej opererbar eller metastaserad), histologiskt bekräftad låg- eller medelgradig PNET enligt Världshälsoorganisationens (WHO) 2010 klassificering. Patienter med neuroendokrina tumörer (t.ex. gastrinom, VIPom) hos vilka en starkt misstänkt pankreatisk eller peripankreatisk primär är också berättigade. Patienterna måste också ha:

   • Ett Ki-67 spridningsindex < 20 %
   • Påvisade radiologiska bevis på sjukdomsprogression under eller efter den senaste behandlingsregimen (baserat på CT, MRT eller Octreoscan®)
   • Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 (bestäms med CT eller MRI). Eventuella lesioner som har utsatts för perkutan terapi eller strålbehandling bör inte anses mätbara, såvida inte lesionen har utvecklats tydligt (enligt RECIST v1.1) sedan proceduren.
   • Fick < 2 tidigare systemiska behandlingar för PNET, varav minst en måste ha varit en FDA-godkänd riktad behandling för PNET (dvs. sunitinib [Sutent®] eller everolimus [Afinitor®]). Behandling med en somatostatinanalog (SSA) kommer inte att betraktas som en systemisk behandling för kvalificeringssyften.
8. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0, 1 eller 2 och en förväntad livslängd på ≥ 3 månader.
9. Patienter, både män och kvinnor, som antingen inte är i fertil ålder eller som samtycker till att använda en medicinskt effektiv preventivmetod under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
10. Patienter med förmåga att förstå och ge skriftligt informerat samtycke för deltagande i denna studie, inklusive alla utvärderingar och procedurer som specificeras i detta protokoll.

Uteslutningskriterier-patienter:

1. Kvinnor som är gravida eller ammar. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och fertila män med en WOCBP-partner som inte använder eller vill använda en medicinskt effektiv preventivmetod.
2. Patienter med kända centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeala metastaser som inte kontrolleras av tidigare kirurgi eller strålbehandling, eller patienter med symtom som tyder på CNS-engagemang för vilka behandling krävs.
3. Patienter med leukemi (valfri form) eller myelodysplastiska syndrom.
4. ENDAST MTD PNET-kohort: Patienter med dåligt differentierat, höggradigt (grad 3) neuroendokrint karcinom, såväl som patienter med adenokarcinoid-, bägarecell- eller småcellig karcinom, eller PNET-patienter med ett Ki-67-proliferationsindex > 20 %.

5. Patienter med någon av följande hematologiska avvikelser vid baslinjen:

   • Absolut neutrofilantal < 1 500 per mm3
   • Trombocytantal < 100 000 per mm3

6. Patienter med någon av följande serumkemiska abnormiteter vid baslinjen:

   • Totalt bilirubin > 1,5 × ULN för institutionen
   • AST eller ALT > 3 × ULN för institutionen (> 5 × om det beror på leverinblandning av tumör)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN för institutionen

7. Patienter med någon av följande koagulationsparameteravvikelser vid baslinjen:

   • PT (INR) > 1,5 × ULN för institutionen
   • PTT > 1,5 × ULN för institutionen

8. Patienter med:

   • Aktiv trombos, eller en historia av djup ventrombos eller lungemboli, inom 6 månader före första studieläkemedlets administrering; patienter som får systemisk antikoagulation av profylaktiska eller terapeutiska skäl
   • Aktiv okontrollerad blödning eller en känd blödningsdiates

9. Patienter med en betydande kardiovaskulär sjukdom eller tillstånd, inklusive:

   • Kongestiv hjärtsvikt som för närvarande kräver behandling
   • Behov av antiarytmisk medicinsk terapi för en ventrikulär arytmi
   • Allvarlig överledningsstörning (t.ex. 3:e gradens hjärtblock)
   • Angina pectoris som kräver terapi
   • Känd vänsterkammarejektionsfraktion < 50 % genom MUGA eller ekokardiogram
   • QTc-intervall > 450 msek hos män, eller > 470 msek hos kvinnor
   • Okontrollerad hypertoni (enligt utredarens bedömning)
   • Klass III eller IV kardiovaskulär sjukdom enligt New York Heart Associations funktionella kriterier.
   • Hjärtinfarkt inom 6 månader före första studieläkemedlets administrering
10. Patienter med känd eller misstänkt överkänslighet mot någon av komponenterna i lipidnanopartikelformulerad DCR-MYC.
11. Patienter med en känd historia av humant immunbristvirus eller aktiv infektion med hepatit B-virus eller hepatit C-virus.
12. Patienter med någon annan allvarlig/aktiv/okontrollerad infektion, någon infektion som kräver parenterala antibiotika eller oförklarlig feber > 38ºC inom 2 veckor före första studieläkemedlets administrering.
13. Patienter med otillräcklig återhämtning från en akut toxicitet associerad med någon tidigare antineoplastisk behandling.
14. Patienter med otillräcklig återhämtning från något tidigare kirurgiskt ingrepp, eller patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor före första studieläkemedlets administrering.
15. Patienter med någon annan livshotande sjukdom, signifikant dysfunktion i organsystemet eller kliniskt signifikant laboratorieavvikelse, som, enligt utredarens åsikt, antingen skulle äventyra patientens säkerhet eller störa utvärderingen av studieläkemedlets säkerhet.
16. Patienter med en psykiatrisk störning eller förändrad mental status som skulle förhindra förståelse av processen för informerat samtycke och/eller slutförande av de nödvändiga studierelaterade utvärderingarna.
17. Patienter med oförmåga eller förutsebar oförmåga, enligt utredarens uppfattning, att följa protokollets krav.

Uteslutningskriterier-behandlingar:

1. ENDAST MTD PNET-kohort: Mer än 2 tidigare systemiska behandlingar för den underliggande maligniteten
2. Alla antineoplastiska medel för den primära maligniteten (standard eller experimentell) inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering med undantag för monoklonal antikroppsbehandling, nitrosoureas och kvävesenap för den primära maligniteten inom 6 veckor före den första studieläkemedlets administrering
3. Strålbehandling för den primära maligniteten inom 4 veckor före första studieläkemedlets administrering och under studien.
4. Örtpreparat eller relaterade receptfria preparat/kosttillskott som innehåller växtbaserade ingredienser inom 2 veckor före första studieläkemedlets administrering och under studien.
5. Systemisk hormonbehandling inom 2 veckor före första studieläkemedlets administrering och under studien.
6. Eventuella andra undersökningsbehandlingar under studien. Detta inkluderar deltagande i kliniska prövningar av medicinsk utrustning eller terapeutisk intervention.
7. Profylaktisk användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 1 vecka före första studieläkemedlets administrering och under studiecykel 1; därefter är profylaktisk användning av tillväxtfaktorer tillåten enligt klinisk indikation.