Фаза I, многоцентровое исследование с повышением дозы DCR-MYC у пациентов с солидными опухолями, множественной миеломой или лимфомой

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола старше 18 лет на момент получения информированного согласия.
2. Пациенты с подтвержденной солидной злокачественной опухолью, которая является местно-распространенной или метастатической; пациенты с подтвержденной множественной миеломой или неходжкинской лимфомой.
3. Пациенты со злокачественными новообразованиями, которые либо рефрактерны к стандартной терапии, либо для которых стандартная терапия недоступна.
4. Пациенты со злокачественным новообразованием, которое в настоящее время не поддается хирургическому вмешательству либо по медицинским противопоказаниям, либо по нерезектабельности опухоли.
5. Часть исследования с повышением дозы: пациенты с измеримым или неизмеримым заболеванием в соответствии со стандартными критериями ответа.
6. ТОЛЬКО когорта биопсии MTD: пациенты с измеримым заболеванием с первичными или метастатическими опухолевыми участками, считающимися безопасными доступными для биопсии; пациенты должны дать согласие на 2 биопсии опухоли.

7. ТОЛЬКО когорта MTD PNET: пациенты с распространенным (нерезектабельным или метастатическим), гистологически подтвержденным PNET низкой или средней степени злокачественности в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2010 г. Пациенты с нейроэндокринными опухолями (например, гастринома, ВИПома), у которых сильно подозревается первичный панкреатический или перипанкреатический рак, также подходят. Пациенты также должны иметь:

   • Индекс пролиферации Ki-67 <20%
   • Продемонстрированные рентгенологические признаки прогрессирования заболевания во время или после последней схемы лечения (на основе КТ, МРТ или Октреоскана®)
   • Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1 (определяется с помощью КТ или МРТ). Любые поражения, подвергшиеся чрескожной терапии или лучевой терапии, не следует считать измеримыми, за исключением случаев, когда поражение явно прогрессировало (согласно RECIST v1.1) после процедуры.
   • Получали < 2 предшествующих системных курсов лечения ПНЭО, по крайней мере одно из которых должно быть таргетным лечением ПНЭО, одобренным FDA (например, сунитиниб [Сутент®] или эверолимус [Афинитор®]). Лечение аналогом соматостатина (SSA) не будет рассматриваться как системное лечение для целей приемлемости.
8. Пациенты с функциональным статусом 0, 1 или 2 Восточной кооперативной онкологической группы и ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 3 месяцев.
9. Пациенты, как мужчины, так и женщины, не способные к деторождению или согласившиеся использовать эффективный с медицинской точки зрения метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. Пациенты, способные понять и дать письменное информированное согласие на участие в этом испытании, включая все оценки и процедуры, указанные в этом протоколе.

Критерии исключения-пациенты:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью. Женщины детородного возраста (WOCBP) и фертильные мужчины с WOCBP-партнером, не использующим и не желающим использовать эффективный с медицинской точки зрения метод контрацепции.
2. Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальными метастазами, не контролируемыми предшествующей операцией или лучевой терапией, или пациенты с симптомами, предполагающими поражение ЦНС, для которых требуется лечение.
3. Больные лейкемией (любой формы) или миелодиспластическими синдромами.
4. ТОЛЬКО когорта MTD PNET: пациенты с низкодифференцированной нейроэндокринной карциномой высокой степени (степень 3), а также пациенты с аденокарциноидной, бокаловидно-клеточной карциномой или мелкоклеточной карциномой или пациенты с PNET с индексом пролиферации Ki-67 > 20 %.

5. Пациенты с любой из следующих гематологических аномалий на исходном уровне:

   • Абсолютное количество нейтрофилов < 1500 на мм3
   • Количество тромбоцитов < 100 000 на мм3

6. Пациенты с любой из следующих аномалий биохимии сыворотки на исходном уровне:

   • Общий билирубин > 1,5 × ВГН для учреждения
   • АСТ или АЛТ > 3 × ВГН для учреждения (> 5 ×, если из-за поражения печени опухолью)
   • Креатинин > 1,5 × ВГН для учреждения

7. Пациенты с любой из следующих аномалий параметров свертывания крови на исходном уровне:

   • ПВ (МНО) > 1,5 × ВГН для учреждения
   • PTT > 1,5 × ВГН для учреждения

8. Пациенты с:

   • Активный тромбоз или история тромбоза глубоких вен или легочной эмболии в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата; пациенты, получающие системные антикоагулянты в профилактических или терапевтических целях
   • Активное неконтролируемое кровотечение или известный геморрагический диатез

9. Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием или состоянием, в том числе:

   • Застойная сердечная недостаточность, в настоящее время требующая терапии
   • Необходимость антиаритмической медикаментозной терапии при желудочковой аритмии
   • Тяжелые нарушения проводимости (например, блокада сердца 3-й степени)
   • Стенокардия, требующая терапии
   • Известная фракция выброса левого желудочка < 50% по данным MUGA или эхокардиограммы
   • Интервал QTc > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин
   • Неконтролируемая гипертензия (по усмотрению исследователя)
   • Сердечно-сосудистые заболевания класса III или IV в соответствии с функциональными критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата
10. Пациенты с известной или предполагаемой повышенной чувствительностью к любому из компонентов DCR-MYC в форме липидных наночастиц.
11. Пациенты с известной историей вируса иммунодефицита человека или активной инфекцией вирусом гепатита В или вирусом гепатита С.
12. Пациенты с любой другой серьезной/активной/неконтролируемой инфекцией, любой инфекцией, требующей парентерального введения антибиотиков, или необъяснимой лихорадкой > 38ºC в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
13. Пациенты с неадекватным восстановлением после острой токсичности, связанной с какой-либо предшествующей противоопухолевой терапией.
14. Пациенты с неадекватным восстановлением после любого предшествующего хирургического вмешательства или пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
15. Пациенты с любым другим опасным для жизни заболеванием, выраженной дисфункцией системы органов или клинически значимой лабораторной аномалией, которые, по мнению исследователя, либо поставили бы под угрозу безопасность пациента, либо помешали бы оценке безопасности исследуемого препарата.
16. Пациенты с психическим расстройством или измененным психическим статусом, которые препятствуют пониманию процесса получения информированного согласия и/или проведению необходимых оценок, связанных с исследованием.
17. Пациенты с неспособностью или предвидимой неспособностью, по мнению Исследователя, соблюдать требования протокола.

Критерии исключения-лечения:

1. ТОЛЬКО когорта MTD PNET: более 2 предшествующих системных лечений основного злокачественного новообразования
2. Любое противоопухолевое средство для первичного злокачественного новообразования (стандартное или экспериментальное) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, за исключением терапии моноклональными антителами, нитрозомочевины и азотистого иприта для первичного злокачественного новообразования в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата.
3. Лучевая терапия первичного злокачественного новообразования в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
4. Травяные препараты или родственные безрецептурные препараты/добавки, содержащие растительные ингредиенты, в течение 2 недель до первого приема исследуемого препарата и во время исследования.
5. Системная гормональная терапия в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
6. Любые другие экспериментальные методы лечения во время исследования. Это включает участие в клинических испытаниях любых медицинских устройств или терапевтических вмешательств.
7. Профилактическое использование гемопоэтических факторов роста в течение 1 недели до первого введения исследуемого препарата и в течение 1 цикла исследования; после этого разрешено профилактическое использование факторов роста по клиническим показаниям.