Fase I, multisenter, doseeskaleringsstudie av DCR-MYC hos pasienter med solide svulster, multippelt myelom eller lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter, > 18 år på tidspunktet for innhenting av informert samtykke.
2. Pasienter med en dokumentert solid tumor malignitet som er lokalt avansert eller metastatisk; pasienter med dokumentert myelomatose eller non-Hodgkins lymfom.
3. Pasienter med en malignitet som enten er refraktær overfor standardbehandling eller som ingen standardbehandling er tilgjengelig for.
4. Pasienter med en malignitet som foreløpig ikke er mottakelig for kirurgisk inngrep på grunn av enten medisinske kontraindikasjoner eller manglende resekterbarhet av svulsten.
5. Doseeskaleringsdel av studien: Pasienter med målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til standard responskriterier.
6. KUN MTD-biopsikohort: Pasienter med målbar sykdom med primære eller metastatiske tumorsteder som anses som trygt tilgjengelig for biopsi; Pasienter må samtykke til å gjennomgå 2 tumorbiopsier.

7. KUN MTD PNET-kohort: Pasienter med avansert (ikke-opererbar eller metastatisk), histologisk bekreftet lav eller middels grad PNET i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) 2010-klassifisering. Pasienter med nevroendokrine svulster (f.eks. gastrinom, VIPoma) hvor det er sterk mistanke om en bukspyttkjertel eller peripankreatisk primær er også kvalifisert. Pasienter må også ha:

   • En Ki-67 spredningsindeks < 20 %
   • Påvist radiologisk bevis på sykdomsprogresjon under eller etter siste behandlingsregime (basert på CT, MR eller Octreoscan®)
   • Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 (bestemt ved CT eller MR). Eventuelle lesjoner som har vært utsatt for perkutan terapi eller strålebehandling skal ikke anses som målbare, med mindre lesjonen har klart fremskreden (i henhold til RECIST v1.1) siden prosedyren.
   • Mottatt < 2 tidligere systemiske behandlinger for PNET, hvorav minst én må ha vært en FDA-godkjent målrettet behandling for PNET (dvs. sunitinib [Sutent®] eller everolimus [Afinitor®]). Behandling med en somatostatinanalog (SSA) vil ikke betraktes som en systemisk behandling av hensyn til kvalifisering.
8. Pasienter med prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0, 1 eller 2, og en forventet levealder på ≥ 3 måneder.
9. Pasienter, både menn og kvinner, som enten ikke er i fertil alder eller som samtykker i å bruke en medisinsk effektiv prevensjonsmetode under studien og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
10. Pasienter med evne til å forstå og gi skriftlig informert samtykke for deltakelse i denne studien, inkludert alle evalueringer og prosedyrer som spesifisert i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier-pasienter:

1. Kvinner som er gravide eller ammende. Kvinner i fertil alder (WOCBP), og fertile menn med en WOCBP-partner som ikke bruker og ikke er villig til å bruke en medisinsk effektiv prevensjonsmetode.
2. Pasienter med kjente sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser som ikke er kontrollert av tidligere kirurgi eller strålebehandling, eller pasienter med symptomer som tyder på CNS-involvering som behandling er nødvendig.
3. Pasienter med leukemi (enhver form) eller myelodysplastiske syndromer.
4. KUN MTD PNET-kohort: Pasienter med dårlig differensiert, høygradig (grad 3) nevroendokrint karsinom, samt pasienter med adenokarsinoid-, gobletcell-karsinom eller småcellet karsinom, eller PNET-pasienter med Ki-67-proliferasjonsindeks > 20 %.

5. Pasienter med noen av følgende hematologiske abnormiteter ved baseline:

   • Absolutt nøytrofiltall < 1500 per mm3
   • Blodplateantall < 100 000 per mm3

6. Pasienter med noen av følgende serumkjemiavvik ved baseline:

   • Totalt bilirubin > 1,5 × ULN for institusjonen
   • AST eller ALT > 3 × ULN for institusjonen (> 5 × hvis det skyldes leverinvolvering av svulst)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN for institusjonen

7. Pasienter med noen av følgende koagulasjonsparameteravvik ved baseline:

   • PT (INR) > 1,5 × ULN for institusjonen
   • PTT > 1,5 × ULN for institusjonen

8. Pasienter med:

   • Aktiv trombose, eller en historie med dyp venetrombose eller lungeemboli, innen 6 måneder før første studielegemiddeladministrasjon; pasienter som får systemisk antikoagulasjon av profylaktiske eller terapeutiske årsaker
   • Aktiv ukontrollert blødning eller kjent blødningsdiatese

9. Pasienter med en betydelig kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert:

   • Kongestiv hjertesvikt som for tiden krever behandling
   • Behov for antiarytmisk medisinsk behandling for en ventrikulær arytmi
   • Alvorlig ledningsforstyrrelse (f.eks. 3. grads hjerteblokk)
   • Angina pectoris som krever behandling
   • Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % ved MUGA eller ekkokardiogram
   • QTc-intervall > 450 msek hos menn, eller > 470 msek hos kvinner
   • Ukontrollert hypertensjon (etter etterforskerens skjønn)
   • Klasse III eller IV kardiovaskulær sykdom i henhold til New York Heart Associations funksjonelle kriterier.
   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første studielegemiddeladministrasjon
10. Pasienter med kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor noen av komponentene i lipid nanopartikkel-formulert DCR-MYC.
11. Pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus eller aktiv infeksjon med hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus.
12. Pasienter med enhver annen alvorlig/aktiv/ukontrollert infeksjon, enhver infeksjon som krever parenterale antibiotika, eller uforklarlig feber > 38ºC innen 2 uker før første studielegemiddeladministrering.
13. Pasienter med utilstrekkelig bedring etter en akutt toksisitet assosiert med tidligere antineoplastisk behandling.
14. Pasienter med utilstrekkelig restitusjon fra noen tidligere kirurgisk prosedyre, eller pasienter som har gjennomgått en større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon.
15. Pasienter med enhver annen livstruende sykdom, betydelig organsystemdysfunksjon eller klinisk signifikant laboratorieavvik, som etter etterforskerens oppfatning enten ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre evalueringen av sikkerheten til studiemedikamentet.
16. Pasienter med en psykiatrisk lidelse eller endret mental status som vil utelukke forståelse av prosessen med informert samtykke og/eller fullføring av nødvendige studierelaterte evalueringer.
17. Pasienter med manglende evne eller forutsigbar manglende evne, etter etterforskerens mening, til å overholde protokollkravene.

Ekskluderingskriterier-behandlinger:

1. KUN MTD PNET-kohort: Mer enn 2 tidligere systemiske behandlinger for den underliggende maligniteten
2. Ethvert antineoplastisk middel for primær malignitet (standard eller eksperimentelt) innen 4 uker før første studielegemiddeladministrering med unntak av monoklonalt antistoffbehandling, nitrosourea og nitrogensennep for primærmalignitet innen 6 uker før første studielegemiddeladministrering
3. Strålebehandling for primær malignitet innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
4. Urtepreparater eller relaterte reseptfrie preparater/kosttilskudd som inneholder urteingredienser innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
5. Systemisk hormonbehandling innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
6. Eventuelle andre undersøkelsesbehandlinger under studien. Dette inkluderer deltakelse i medisinsk utstyr eller kliniske studier med terapeutisk intervensjon.
7. Profylaktisk bruk av hematopoietiske vekstfaktorer innen 1 uke før første studielegemiddeladministrasjon og under syklus 1 av studien; deretter tillates profylaktisk bruk av vekstfaktorer som klinisk indisert.