Fase I, Multicêntrico, Estudo de Escalonamento de Dose de DCR-MYC em Pacientes com Tumores Sólidos, Mieloma Múltiplo ou Linfoma

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino, > 18 anos de idade no momento da obtenção do consentimento informado.
2. Pacientes com malignidade documentada de tumor sólido localmente avançado ou metastático; pacientes com mieloma múltiplo documentado ou linfoma não-Hodgkin.
3. Pacientes com malignidade refratária à terapia padrão ou para os quais nenhuma terapia padrão está disponível.
4. Pacientes com malignidade que atualmente não é passível de intervenção cirúrgica devido a contra-indicações médicas ou não ressecabilidade do tumor.
5. Porção de escalonamento de dose do estudo: Pacientes com doença mensurável ou não mensurável de acordo com critérios de resposta padrão.
6. APENAS Coorte de Biópsia MTD: Pacientes com doença mensurável com local(is) de tumor primário ou metastático considerados acessíveis com segurança para biópsia; os pacientes devem consentir em se submeter a 2 biópsias de tumor.

7. Coorte MTD PNET APENAS: Pacientes com PNET avançado (irressecável ou metastático), confirmado histologicamente de grau baixo ou intermediário, de acordo com a classificação de 2010 da Organização Mundial da Saúde (OMS). Pacientes com tumores neuroendócrinos (por exemplo, gastrinoma, VIPoma) nos quais há forte suspeita de primário pancreático ou peripancreático também são elegíveis. Os pacientes também devem ter:

   • Um índice de proliferação de Ki-67 < 20%
   • Evidência radiológica demonstrada de progressão da doença durante ou após o último regime de tratamento (com base em TC, RM ou Octreoscan®)
   • Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 (determinada por TC ou RM). Quaisquer lesões que tenham sido submetidas a terapias percutâneas ou radioterapia não devem ser consideradas mensuráveis, a menos que a lesão tenha progredido claramente (conforme RECIST v1.1) desde o procedimento.
   • Recebeu < 2 tratamentos sistêmicos anteriores para PNET, pelo menos um dos quais deve ter sido uma terapia direcionada aprovada pela FDA para PNET (ou seja, sunitinibe [Sutent®] ou everolimus [Afinitor®]). O tratamento com um análogo da somatostatina (SSA) não será considerado um tratamento sistêmico para fins de elegibilidade.
8. Pacientes com um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2 e uma expectativa de vida antecipada de ≥ 3 meses.
9. Pacientes, tanto homens quanto mulheres, que não tenham potencial para engravidar ou que concordem em usar um método contraceptivo clinicamente eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
10. Pacientes com capacidade de entender e dar consentimento informado por escrito para participação neste estudo, incluindo todas as avaliações e procedimentos especificados por este protocolo.

Critérios de Exclusão-Pacientes:

1. Mulheres grávidas ou lactantes. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens férteis com um parceiro WOCBP que não usam e não desejam usar um método de contracepção clinicamente eficaz.
2. Pacientes com metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) ou leptomeníngeas não controladas por cirurgia ou radioterapia prévia, ou pacientes com sintomas sugerindo envolvimento do SNC para os quais é necessário tratamento.
3. Pacientes com leucemia (qualquer forma) ou síndromes mielodisplásicas.
4. Coorte MTD PNET APENAS: Pacientes com carcinoma neuroendócrino de alto grau (grau 3) pouco diferenciado, bem como pacientes com adenocarcinóide, carcinóide de células caliciformes ou carcinoma de células pequenas, ou pacientes PNET com índice de proliferação Ki-67 > 20%.

5. Pacientes com qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas no início do estudo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500 por mm3
   • Contagem de plaquetas < 100.000 por mm3

6. Pacientes com qualquer uma das seguintes anormalidades químicas séricas no início do estudo:

   • Bilirrubina total > 1,5 × o LSN para a instituição
   • AST ou ALT > 3 × o LSN para a instituição (> 5 × se devido a envolvimento hepático por tumor)
   • Creatinina > 1,5 × LSN para a instituição

7. Pacientes com qualquer uma das seguintes anormalidades dos parâmetros de coagulação no início do estudo:

   • PT (INR) > 1,5 × LSN para a instituição
   • PTT > 1,5 × LSN para a instituição

8. Pacientes com:

   • Trombose ativa, ou história de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo; pacientes recebendo anticoagulação sistêmica por razões profiláticas ou terapêuticas
   • Sangramento ativo descontrolado ou uma diátese hemorrágica conhecida

9. Pacientes com doença ou condição cardiovascular significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva que atualmente requer terapia
   • Necessidade de terapia médica antiarrítmica para uma arritmia ventricular
   • Distúrbio de condução grave (por exemplo, bloqueio cardíaco de 3º grau)
   • Angina pectoris requer terapia
   • Fração de ejeção ventricular esquerda conhecida < 50% por MUGA ou ecocardiograma
   • Intervalo QTc > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres
   • Hipertensão não controlada (a critério do Investigador)
   • Doença cardiovascular classe III ou IV de acordo com os critérios funcionais da New York Heart Association.
   • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
10. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos componentes do DCR-MYC formulado com nanopartículas lipídicas.
11. Pacientes com história conhecida de vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
12. Pacientes com qualquer outra infecção grave/ativa/descontrolada, qualquer infecção que exija antibióticos parenterais ou febre inexplicável > 38ºC dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
13. Pacientes com recuperação inadequada de uma toxicidade aguda associada a qualquer terapia antineoplásica anterior.
14. Pacientes com recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou pacientes submetidos a qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
15. Pacientes com qualquer outra doença com risco de vida, disfunção significativa do sistema orgânico ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do paciente ou interferiria na avaliação da segurança do medicamento em estudo.
16. Pacientes com transtorno psiquiátrico ou estado mental alterado que impeça a compreensão do processo de consentimento informado e/ou a conclusão das avaliações necessárias relacionadas ao estudo.
17. Pacientes com incapacidade ou incapacidade previsível, na opinião do Investigador, para cumprir os requisitos do protocolo.

Critérios de Exclusão-Tratamentos:

1. Coorte MTD PNET APENAS: Mais de 2 tratamentos sistêmicos anteriores para a malignidade subjacente
2. Qualquer agente antineoplásico para a malignidade primária (padrão ou experimental) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, com exceção da terapia com anticorpos monoclonais, nitrosouréias e mostarda nitrogenada para a malignidade primária dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo
3. Radioterapia para a malignidade primária dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
4. Preparações fitoterápicas ou preparações/suplementos de venda livre relacionados contendo ingredientes fitoterápicos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
5. Terapia hormonal sistêmica dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
6. Quaisquer outros tratamentos experimentais durante o estudo. Isso inclui a participação em qualquer dispositivo médico ou ensaios clínicos de intervenção terapêutica.
7. Uso profilático de fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 1 semana antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o Ciclo 1 do estudo; depois disso, o uso profilático de fatores de crescimento é permitido conforme indicação clínica.