Fáze I, multicentrická studie s eskalací dávky DCR-MYC u pacientů se solidními nádory, mnohočetným myelomem nebo lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví, starší 18 let v době získání informovaného souhlasu.
2. Pacienti s prokázanou malignitou solidního nádoru, která je lokálně pokročilá nebo metastazující; pacientů s dokumentovaným mnohočetným myelomem nebo non-Hodgkinovým lymfomem.
3. Pacienti s maligním onemocněním, které je buď refrakterní na standardní léčbu, nebo pro které není standardní léčba dostupná.
4. Pacienti s maligním onemocněním, které není v současné době vhodné k chirurgickému zákroku z důvodu zdravotních kontraindikací nebo neresekability nádoru.
5. Část studie se eskalací dávky: Pacienti s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním podle standardních kritérií odpovědi.
6. POUZE kohorta biopsie MTD: Pacienti s měřitelným onemocněním s primárním nebo metastatickým nádorem, které je považováno za bezpečně dostupné pro biopsii; pacienti musí souhlasit s provedením 2 biopsií nádoru.

7. PNE kohorta MTD PNET: Pacienti s pokročilým (neresekovatelným nebo metastatickým), histologicky potvrzeným nízkým nebo středním stupněm PNET podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2010. Vhodné jsou také pacienti s neuroendokrinními nádory (např. gastrinom, VIPom), u kterých je silné podezření na pankreatický nebo peripankreatický primární nádor. Pacienti také musí mít:

   • Index proliferace Ki-67 < 20 %
   • Prokázaný radiologický důkaz progrese onemocnění během posledního léčebného režimu nebo po něm (na základě CT, MRI nebo Octreoscan®)
   • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 (stanoveno pomocí CT nebo MRI). Jakékoli léze, které byly podrobeny perkutánní terapii nebo radioterapii, by neměly být považovány za měřitelné, pokud léze od zákroku jasně neprogredovala (podle RECIST v1.1).
   • Podstoupili < 2 předchozí systémové léčby PNET, z nichž alespoň jedna musela být cílená léčba PNET schválená FDA (tj. sunitinib [Sutent®] nebo everolimus [Afinitor®]). Léčba analogem somatostatinu (SSA) nebude pro účely způsobilosti považována za systémovou léčbu.
8. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 nebo 2 a předpokládanou délkou života ≥ 3 měsíce.
9. Pacienti, muži i ženy, kteří buď nejsou ve fertilním věku, nebo kteří souhlasí s používáním lékařsky účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
10. Pacienti se schopností porozumět a dát písemný informovaný souhlas s účastí v této studii, včetně všech hodnocení a postupů, jak je specifikováno v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení – pacienti:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a fertilní muži s partnerkou WOCBP, kteří nepoužívají a nejsou ochotni používat lékařsky účinnou metodu antikoncepce.
2. Pacienti se známými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálními metastázami, které nebyly kontrolovány předchozí operací nebo radioterapií, nebo pacienti se symptomy naznačujícími postižení CNS, pro které je léčba nutná.
3. Pacienti s leukémií (jakákoli forma) nebo myelodysplastickými syndromy.
4. POUZE kohorta MTD PNET: Pacienti se špatně diferencovaným neuroendokrinním karcinomem vysokého stupně (3. stupně), stejně jako pacienti s adenokarcinoidem, pohárkovým karcinoidem nebo malobuněčným karcinomem nebo pacienti s PNET s indexem proliferace Ki-67 > 20 %.

5. Pacienti s některou z následujících hematologických abnormalit na začátku studie:

   • Absolutní počet neutrofilů < 1 500 na mm3
   • Počet krevních destiček < 100 000 na mm3

6. Pacienti s některou z následujících výchozích chemických abnormalit séra:

   • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN pro instituci
   • AST nebo ALT > 3 × ULN pro instituci (> 5 × v důsledku postižení jater nádorem)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN pro instituci

7. Pacienti s některou z následujících abnormalit koagulačních parametrů na začátku studie:

   • PT (INR) > 1,5 × ULN pro instituci
   • PTT > 1,5 × ULN pro instituci

8. Pacienti s:

   • Aktivní trombóza nebo hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku; pacientů, kteří dostávají systémovou antikoagulaci z profylaktických nebo terapeutických důvodů
   • Aktivní nekontrolované krvácení nebo známá krvácivá diatéza

9. Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním nebo stavem, včetně:

   • Městnavé srdeční selhání v současnosti vyžadující léčbu
   • Potřeba antiarytmické léčby komorové arytmie
   • Závažná porucha vedení (např. srdeční blok 3. stupně)
   • Angina pectoris vyžadující léčbu
   • Známá ejekční frakce levé komory < 50 % podle MUGA nebo echokardiogramu
   • QTc interval > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen
   • Nekontrolovaná hypertenze (dle uvážení vyšetřovatele)
   • Kardiovaskulární onemocnění třídy III nebo IV podle funkčních kritérií New York Heart Association.
   • Infarkt myokardu během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
10. Pacienti se známou nebo suspektní přecitlivělostí na kteroukoli složku DCR-MYC ve formě lipidových nanočástic.
11. Pacienti se známou anamnézou viru lidské imunodeficience nebo aktivní infekcí virem hepatitidy B nebo virem hepatitidy C.
12. Pacienti s jakoukoli jinou závažnou/aktivní/nekontrolovanou infekcí, jakoukoli infekcí vyžadující parenterální antibiotika nebo nevysvětlitelnou horečkou > 38ºC během 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku.
13. Pacienti s nedostatečným zotavením z akutní toxicity spojené s jakoukoli předchozí antineoplastickou terapií.
14. Pacienti s neadekvátním zotavením z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
15. Pacienti s jakýmkoli jiným život ohrožujícím onemocněním, významnou dysfunkcí orgánového systému nebo klinicky významnou laboratorní abnormalitou, která by podle názoru zkoušejícího buď ohrozila bezpečnost pacienta, nebo narušila hodnocení bezpečnosti studovaného léku.
16. Pacienti s psychiatrickou poruchou nebo změněným duševním stavem, který by bránil porozumění procesu informovaného souhlasu a/nebo dokončení nezbytných hodnocení souvisejících se studií.
17. Pacienti s neschopností nebo s předvídatelnou neschopností, podle názoru zkoušejícího, splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení – léčba:

1. POUZE kohorta MTD PNET: Více než 2 předchozí systémové léčby základní malignity
2. Jakékoli antineoplastické činidlo pro primární malignitu (standardní nebo experimentální) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva s výjimkou terapie monoklonálními protilátkami, nitrosomočovin a dusíkatého yperitu pro primární malignitu během 6 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva
3. Radioterapie pro primární malignitu během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
4. Rostlinné přípravky nebo související volně prodejné přípravky/doplňky obsahující rostlinné složky během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
5. Systémová hormonální terapie během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
6. Jakékoli další výzkumné léčby během studie. To zahrnuje účast na klinických zkouškách jakéhokoli zdravotnického prostředku nebo terapeutické intervence.
7. profylaktické použití hematopoetických růstových faktorů během 1 týdne před prvním podáním studovaného léku a během cyklu 1 studie; poté je povoleno profylaktické použití růstových faktorů, jak je klinicky indikováno.