Multizentrische Phase-I-Studie zur Dosiseskalation von DCR-MYC bei Patienten mit soliden Tumoren, multiplem Myelom oder Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten, > 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einholung der Einverständniserklärung.
2. Patienten mit einem dokumentierten malignen soliden Tumor, der lokal fortgeschritten oder metastasiert ist; Patienten mit dokumentiertem multiplem Myelom oder Non-Hodgkin-Lymphom.
3. Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die entweder gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist.
4. Patienten mit einer Malignität, die derzeit aufgrund medizinischer Kontraindikationen oder Nicht-Resektabilität des Tumors für einen chirurgischen Eingriff nicht geeignet ist.
5. Dosiseskalationsteil der Studie: Patienten mit messbarer oder nicht messbarer Erkrankung gemäß Standard-Ansprechkriterien.
6. NUR MTD-Biopsiekohorte: Patienten mit messbarer Erkrankung mit primären oder metastasierten Tumorstellen, die als sicher für eine Biopsie zugänglich gelten; Patienten müssen zustimmen, sich 2 Tumorbiopsien zu unterziehen.

7. NUR MTD-PNET-Kohorte: Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resektablem oder metastasiertem), histologisch bestätigtem PNET mit niedrigem oder mittlerem Grad gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2010. Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (z. B. Gastrinom, VIPom), bei denen der dringende Verdacht auf eine primäre Bauchspeicheldrüse oder Bauchspeicheldrüse besteht, sind ebenfalls geeignet. Patienten müssen auch haben:

   • Ein Ki-67-Proliferationsindex < 20 %
   • Gezeigter radiologischer Nachweis einer Krankheitsprogression während oder nach dem letzten Behandlungsschema (basierend auf CT, MRT oder Octreoscan®)
   • Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 (ermittelt durch CT oder MRT). Alle Läsionen, die perkutanen Therapien oder Strahlentherapie unterzogen wurden, sollten nicht als messbar betrachtet werden, es sei denn, die Läsion hat sich seit dem Eingriff deutlich entwickelt (gemäß RECIST v1.1).
   • Erhalten < 2 vorherige systemische Behandlungen für PNET, von denen mindestens eine eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie für PNET gewesen sein muss (d. H. Sunitinib [Sutent®] oder Everolimus [Afinitor®]). Die Behandlung mit einem Somatostatin-Analogon (SSA) wird im Hinblick auf die Förderfähigkeit nicht als systemische Behandlung angesehen.
8. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2 und einer erwarteten Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.
9. Patienten, sowohl männlich als auch weiblich, die entweder nicht im gebärfähigen Alter sind oder sich bereit erklären, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
10. Patienten, die in der Lage sind, die Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und schriftlich zu erklären, einschließlich aller Bewertungen und Verfahren, wie in diesem Protokoll angegeben.

Ausschlusskriterien-Patienten:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und fruchtbare Männer mit einem WOCBP-Partner, die keine medizinisch wirksame Verhütungsmethode anwenden und nicht dazu bereit sind.
2. Patienten mit bekannten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen, die nicht durch eine vorherige Operation oder Strahlentherapie kontrolliert wurden, oder Patienten mit Symptomen, die auf eine ZNS-Beteiligung hindeuten, für die eine Behandlung erforderlich ist.
3. Patienten mit Leukämie (jeder Form) oder myelodysplastischen Syndromen.
4. NUR MTD-PNET-Kohorte: Patienten mit schlecht differenziertem, hochgradigem (Grad 3) neuroendokrinem Karzinom sowie Patienten mit Adenokarzinom, Becherzell-Karzinoid oder kleinzelligem Karzinom oder PNET-Patienten mit einem Ki-67-Proliferationsindex > 20 %.

5. Patienten mit einer der folgenden hämatologischen Anomalien zu Studienbeginn:

   • Absolute Neutrophilenzahl < 1.500 pro mm3
   • Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3

6. Patienten mit einer der folgenden Anomalien der Serumchemie zu Studienbeginn:

   • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN der Einrichtung
   • AST oder ALT > 3 × ULN für die Einrichtung (> 5 ×, wenn aufgrund einer Leberbeteiligung durch einen Tumor)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN für die Institution

7. Patienten mit einer der folgenden Anomalien der Gerinnungsparameter zu Studienbeginn:

   • PT (INR) > 1,5 × ULN für das Institut
   • PTT > 1,5 × ULN für das Institut

8. Patienten mit:

   • Aktive Thrombose oder eine Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; Patienten, die aus prophylaktischen oder therapeutischen Gründen eine systemische Antikoagulation erhalten
   • Aktive unkontrollierte Blutung oder eine bekannte Blutungsdiathese

9. Patienten mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich:

   • Derzeit therapiebedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz
   • Notwendigkeit einer antiarrhythmischen medikamentösen Therapie einer ventrikulären Arrhythmie
   • Schwere Reizleitungsstörung (z. B. Herzblock 3. Grades)
   • Therapiebedürftige Angina pectoris
   • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % durch MUGA oder Echokardiogramm
   • QTc-Intervall > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen
   • Unkontrollierter Bluthochdruck (nach Ermessen des Prüfarztes)
   • Herz-Kreislauf-Erkrankung der Klasse III oder IV gemäß den Funktionskriterien der New York Heart Association.
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
10. Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von mit Lipid-Nanopartikeln formuliertem DCR-MYC.
11. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus oder einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder dem Hepatitis-C-Virus.
12. Patienten mit einer anderen schweren/aktiven/unkontrollierten Infektion, einer Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert, oder unerklärlichem Fieber > 38 °C innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
13. Patienten mit unzureichender Genesung von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren antineoplastischen Therapie.
14. Patienten mit unzureichender Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
15. Patienten mit einer anderen lebensbedrohlichen Krankheit, einer signifikanten Funktionsstörung des Organsystems oder einer klinisch signifikanten Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde.
16. Patienten mit einer psychiatrischen Störung oder einem veränderten Geisteszustand, die das Verständnis des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung und/oder die Durchführung der erforderlichen studienbezogenen Bewertungen ausschließen würden.
17. Patienten mit der Unfähigkeit oder mit vorhersehbarer Unfähigkeit, nach Meinung des Prüfarztes, die Protokollanforderungen zu erfüllen.

Ausschlusskriterien-Behandlungen:

1. NUR MTD PNET-Kohorte: Mehr als 2 vorherige systemische Behandlungen für die zugrunde liegende Malignität
2. Jedes antineoplastische Mittel für die primäre Malignität (Standard oder experimentell) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, mit Ausnahme der Therapie mit monoklonalen Antikörpern, Nitrosoharnstoffen und Stickstofflost für die primäre Malignität innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
3. Strahlentherapie für die primäre Malignität innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
4. Kräuterpräparate oder verwandte rezeptfreie Präparate/Ergänzungen, die pflanzliche Inhaltsstoffe enthalten, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
5. Systemische Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
6. Alle anderen Prüfbehandlungen während der Studie. Dies schließt die Teilnahme an klinischen Studien zu Medizinprodukten oder therapeutischen Interventionen ein.
7. Prophylaktische Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während Zyklus 1 der Studie; danach ist die prophylaktische Anwendung von Wachstumsfaktoren erlaubt, sofern klinisch indiziert.