Estudio de fase I, multicéntrico, de escalada de dosis de DCR-MYC en pacientes con tumores sólidos, mieloma múltiple o linfoma

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos, mayores de 18 años al momento de obtener el consentimiento informado.
2. Pacientes con un tumor maligno sólido documentado que es localmente avanzado o metastásico; pacientes con mieloma múltiple documentado o linfoma no Hodgkin.
3. Pacientes con una neoplasia maligna refractaria a la terapia estándar o para la que no se dispone de una terapia estándar.
4. Pacientes con una neoplasia maligna que actualmente no es susceptible de intervención quirúrgica debido a contraindicaciones médicas o no resecabilidad del tumor.
5. Parte del estudio de aumento de dosis: Pacientes con enfermedad medible o no medible de acuerdo con los criterios de respuesta estándar.
6. Cohorte de biopsia de MTD ÚNICAMENTE: Pacientes con enfermedad medible con sitio(s) de tumor primario o metastásico considerado(s) accesible(s) de manera segura para la biopsia; los pacientes deben dar su consentimiento para someterse a 2 biopsias tumorales.

7. Cohorte MTD PNET ÚNICAMENTE: Pacientes con PNET avanzado (no resecable o metastásico), confirmado histológicamente de grado bajo o intermedio según la clasificación de 2010 de la Organización Mundial de la Salud (OMS). También son elegibles los pacientes con tumores neuroendocrinos (p. ej., gastrinoma, VIPoma) en los que se sospecha fuertemente un tumor primario pancreático o peripancreático. Los pacientes también deben tener:

   • Un índice de proliferación Ki-67 < 20%
   • Evidencia radiológica demostrada de progresión de la enfermedad durante o después del último régimen de tratamiento (basado en CT, MRI u Octreoscan®)
   • Enfermedad medible según RECIST v1.1 (determinada por TC o RM). Cualquier lesión que haya sido sometida a terapias percutáneas o radioterapia no debe considerarse medible, a menos que la lesión haya progresado claramente (según RECIST v1.1) desde el procedimiento.
   • Recibió < 2 tratamientos sistémicos previos para PNET, al menos uno de los cuales debe haber sido una terapia dirigida para PNET aprobada por la FDA (es decir, sunitinib [Sutent®] o everolimus [Afinitor®]). El tratamiento con un análogo de la somatostatina (SSA) no se considerará un tratamiento sistémico a los efectos de la elegibilidad.
8. Pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2, y una expectativa de vida anticipada de ≥ 3 meses.
9. Pacientes, tanto hombres como mujeres, que no estén en edad fértil o que acepten usar un método anticonceptivo médicamente efectivo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
10. Pacientes con la capacidad de comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo, incluidas todas las evaluaciones y procedimientos especificados en este protocolo.

Criterios de exclusión-Pacientes:

1. Mujeres embarazadas o lactantes. Mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres fértiles con una pareja WOCBP que no usa y no desea usar un método anticonceptivo médicamente efectivo.
2. Pacientes con metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas no controladas con cirugía o radioterapia previas, o pacientes con síntomas que sugieran compromiso del SNC para los que se requiera tratamiento.
3. Pacientes con leucemia (cualquier forma) o síndromes mielodisplásicos.
4. Cohorte MTD PNET ÚNICAMENTE: Pacientes con carcinoma neuroendocrino de alto grado (grado 3) poco diferenciado, así como pacientes con adenocarcinoide, carcinoide de células caliciformes o carcinoma de células pequeñas, o pacientes con PNET con un índice de proliferación Ki-67 > 20 %.

5. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas al inicio del estudio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 100.000 por mm3

6. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas al inicio del estudio:

   • Bilirrubina total > 1,5 × el LSN de la institución
   • AST o ALT > 3 × el ULN para la institución (> 5 × si se debe a compromiso hepático por tumor)
   • Creatinina > 1,5 × LSN para la institución

7. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías en los parámetros de coagulación al inicio del estudio:

   • PT (INR) > 1.5 × ULN para la institución
   • PTT > 1.5 × ULN para la institución

8. Pacientes con:

   • Trombosis activa, o antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; pacientes que reciben anticoagulación sistémica por razones profilácticas o terapéuticas
   • Hemorragia activa no controlada o diátesis hemorrágica conocida

9. Pacientes con una enfermedad o condición cardiovascular significativa, incluyendo:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva que actualmente requiere tratamiento
   • Necesidad de terapia médica antiarrítmica para una arritmia ventricular
   • Alteración grave de la conducción (p. ej., bloqueo cardíaco de tercer grado)
   • Angina de pecho que requiere terapia
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida < 50% por MUGA o ecocardiograma
   • Intervalo QTc > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres
   • Hipertensión no controlada (según el criterio del investigador)
   • Enfermedad cardiovascular clase III o IV según los Criterios Funcionales de la New York Heart Association.
   • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
10. Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes de DCR-MYC formulado con nanopartículas lipídicas.
11. Pacientes con antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C.
12. Pacientes con cualquier otra infección grave/activa/no controlada, cualquier infección que requiera antibióticos parenterales o fiebre inexplicable > 38 ºC en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
13. Pacientes con recuperación inadecuada de una toxicidad aguda asociada con cualquier terapia antineoplásica previa.
14. Pacientes con recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico previo, o pacientes que se hayan sometido a cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
15. Pacientes con cualquier otra enfermedad potencialmente mortal, disfunción significativa de órganos o sistemas o anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.
16. Pacientes con un trastorno psiquiátrico o estado mental alterado que impediría la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la realización de las evaluaciones necesarias relacionadas con el estudio.
17. Pacientes con incapacidad o con incapacidad previsible, a juicio del Investigador, para cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión-Tratamientos:

1. Cohorte MTD PNET ÚNICAMENTE: más de 2 tratamientos sistémicos previos para la neoplasia maligna subyacente
2. Cualquier agente antineoplásico para el cáncer primario (estándar o experimental) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, con la excepción de la terapia con anticuerpos monoclonales, nitrosoureas y mostaza nitrogenada para el cáncer primario dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
3. Radioterapia para la neoplasia maligna primaria dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
4. Preparaciones a base de hierbas o preparaciones/suplementos de venta libre relacionados que contengan ingredientes a base de hierbas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
5. Terapia hormonal sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
6. Cualquier otro tratamiento en investigación durante el estudio. Esto incluye la participación en cualquier dispositivo médico o ensayo clínico de intervención terapéutica.
7. Uso profiláctico de factores de crecimiento hematopoyéticos dentro de la semana anterior a la primera administración del fármaco del estudio y durante el Ciclo 1 del estudio; a partir de entonces, se permite el uso profiláctico de factores de crecimiento según esté clínicamente indicado.