Fase I, multicenter, dosiseskaleringsundersøgelse af DCR-MYC hos patienter med solide tumorer, myelomatose eller lymfom

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter, > 18 år på tidspunktet for indhentning af informeret samtykke.
2. Patienter med en dokumenteret solid tumor malignitet, der er lokalt fremskreden eller metastatisk; patienter med dokumenteret myelomatose eller non-Hodgkins lymfom.
3. Patienter med en malignitet, der enten er refraktær over for standardbehandling, eller for hvilke der ikke findes nogen standardbehandling.
4. Patienter med en malignitet, der i øjeblikket ikke er modtagelig for kirurgisk indgreb på grund af enten medicinske kontraindikationer eller manglende resecerbarhed af tumoren.
5. Dosiseskaleringsdel af undersøgelsen: Patienter med målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til standardresponskriterier.
6. KUN MTD-biopsikohorte: Patienter med målbar sygdom med primære eller metastatiske tumorsteder, der anses for sikkert tilgængelige for biopsi; patienter skal give samtykke til at gennemgå 2 tumorbiopsier.

7. KUN MTD PNET-kohorte: Patienter med fremskreden (ikke-operabel eller metastatisk), histologisk bekræftet lav- eller mellemgrad PNET i henhold til Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2010-klassifikation. Patienter med neuroendokrine tumorer (f.eks. gastrinom, VIPoma), hos hvem der er kraftig mistanke om en pancreas- eller peripancreatisk primær, er også kvalificerede. Patienterne skal også have:

   • Et Ki-67 spredningsindeks < 20 %
   • Påvist radiologisk evidens for sygdomsprogression under eller efter det sidste behandlingsregime (baseret på CT, MR eller Octreoscan®)
   • Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 (bestemt ved CT eller MR). Eventuelle læsioner, der har været udsat for perkutan terapi eller strålebehandling, bør ikke betragtes som målbare, medmindre læsionen er tydeligt fremskreden (ifølge RECIST v1.1) siden proceduren.
   • Modtaget < 2 tidligere systemiske behandlinger for PNET, hvoraf mindst én skal have været en FDA-godkendt målrettet behandling for PNET (dvs. sunitinib [Sutent®] eller everolimus [Afinitor®]). Behandling med en somatostatinanalog (SSA) vil ikke blive betragtet som en systemisk behandling med henblik på egnethed.
8. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0, 1 eller 2 og en forventet levetid på ≥ 3 måneder.
9. Patienter, både mænd og kvinder, som enten ikke er i den fødedygtige alder, eller som accepterer at bruge en medicinsk effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Patienter med evnen til at forstå og give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i dette forsøg, herunder alle evalueringer og procedurer som specificeret i denne protokol.

Eksklusionskriterier-patienter:

1. Kvinder, der er gravide eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og fertile mænd med en WOCBP-partner, der ikke bruger og ikke vil bruge en medicinsk effektiv præventionsmetode.
2. Patienter med kendte centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser, der ikke er kontrolleret af forudgående operation eller strålebehandling, eller patienter med symptomer, der tyder på CNS-involvering, for hvilke behandling er påkrævet.
3. Patienter med leukæmi (enhver form) eller myelodysplastiske syndromer.
4. KUN MTD PNET-kohorte: Patienter med dårligt differentieret, højgradigt (grad 3) neuroendokrint karcinom, såvel som patienter med adenocarcinoid-, gobletcell-carcinoid- eller småcellet carcinom eller PNET-patienter med et Ki-67-proliferationsindeks > 20 %.

5. Patienter med nogen af ​​følgende hæmatologiske abnormiteter ved baseline:

   • Absolut neutrofiltal < 1.500 pr. mm3
   • Blodpladetal < 100.000 pr. mm3

6. Patienter med nogen af ​​følgende serumkemiabnormiteter ved baseline:

   • Total bilirubin > 1,5 × ULN for institutionen
   • AST eller ALT > 3 × ULN for institutionen (> 5 × hvis det skyldes leverinvolvering af tumor)
   • Kreatinin > 1,5 × ULN for institutionen

7. Patienter med nogen af ​​følgende koagulationsparameterabnormiteter ved baseline:

   • PT (INR) > 1,5 × ULN for institutionen
   • PTT > 1,5 × ULN for institutionen

8. Patienter med:

   • Aktiv trombose eller en anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før indgivelse af første studielægemiddel; patienter, der får systemisk anti-koagulation af profylaktiske eller terapeutiske årsager
   • Aktiv ukontrolleret blødning eller en kendt blødningsdiatese

9. Patienter med en betydelig kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder:

   • Kongestiv hjertesvigt, der i øjeblikket kræver behandling
   • Behov for antiarytmisk medicinsk behandling for en ventrikulær arytmi
   • Alvorlig ledningsforstyrrelse (f.eks. 3. grads hjerteblok)
   • Angina pectoris kræver behandling
   • Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % ved MUGA eller ekkokardiogram
   • QTc-interval > 450 msek hos mænd eller > 470 msek hos kvinder
   • Ukontrolleret hypertension (efter efterforskerens skøn)
   • Klasse III eller IV kardiovaskulær sygdom i henhold til New York Heart Associations funktionelle kriterier.
   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første undersøgelseslægemiddeladministration
10. Patienter med kendt eller mistænkt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i lipid nanopartikel-formuleret DCR-MYC.
11. Patienter med en kendt historie med human immundefektvirus eller aktiv infektion med hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus.
12. Patienter med enhver anden alvorlig/aktiv/ukontrolleret infektion, enhver infektion, der kræver parenterale antibiotika, eller uforklarlig feber > 38ºC inden for 2 uger før indgivelse af første studielægemiddel.
13. Patienter med utilstrækkelig bedring efter en akut toksicitet forbundet med tidligere antineoplastisk behandling.
14. Patienter med utilstrækkelig restitution fra nogen tidligere kirurgisk procedure, eller patienter, der har gennemgået en større kirurgisk procedure inden for 4 uger før den første indgivelse af studielægemiddel.
15. Patienter med enhver anden livstruende sygdom, væsentlig organsystemdysfunktion eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet, som efter investigatorens opfattelse enten ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed.
16. Patienter med en psykiatrisk lidelse eller ændret mental status, der ville udelukke forståelse af processen med informeret samtykke og/eller gennemførelse af de nødvendige undersøgelsesrelaterede evalueringer.
17. Patienter med manglende evne eller med forudsigelig invaliditet, efter Investigators mening, til at overholde protokolkravene.

Eksklusionskriterier-Behandlinger:

1. KUN MTD PNET-kohorte: Mere end 2 tidligere systemiske behandlinger for den underliggende malignitet
2. Ethvert antineoplastisk middel til den primære malignitet (standard eller eksperimentel) inden for 4 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration med undtagelse af monoklonalt antistofterapi, nitrosourea og nitrogensennep til den primære malignitet inden for 6 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration
3. Strålebehandling for den primære malignitet inden for 4 uger før første undersøgelses lægemiddeladministration og under undersøgelsen.
4. Urtepræparater eller beslægtede håndkøbspræparater/kosttilskud indeholdende urteingredienser inden for 2 uger før indgivelse af første forsøgslægemiddel og under undersøgelsen.
5. Systemisk hormonbehandling inden for 2 uger før indgivelse af første studielægemiddel og under undersøgelsen.
6. Enhver anden undersøgelsesbehandling under undersøgelsen. Dette omfatter deltagelse i ethvert medicinsk udstyr eller kliniske forsøg med terapeutisk intervention.
7. Profylaktisk brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 1 uge før indgivelse af første studielægemiddel og under cyklus 1 af undersøgelsen; derefter tillades profylaktisk brug af vækstfaktorer som klinisk indiceret.