Studio di fase I, multicentrico, di escalation della dose di DCR-MYC in pazienti con tumori solidi, mieloma multiplo o linfoma

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile, > 18 anni di età al momento dell'ottenimento del consenso informato.
2. Pazienti con un tumore maligno documentato solido che è localmente avanzato o metastatico; pazienti con mieloma multiplo documentato o linfoma non-Hodgkin.
3. Pazienti con un tumore maligno refrattario alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard.
4. Pazienti con un tumore maligno che attualmente non è suscettibile di intervento chirurgico a causa di controindicazioni mediche o non resecabilità del tumore.
5. Porzione di aumento della dose dello studio: pazienti con malattia misurabile o non misurabile in base ai criteri di risposta standard.
6. SOLO per la coorte di biopsia MTD: pazienti con malattia misurabile con sito(i) tumorale primario o metastatico considerato accessibile in modo sicuro per la biopsia; i pazienti devono acconsentire a sottoporsi a 2 biopsie tumorali.

7. SOLO coorte MTD PNET: pazienti con PNET avanzato (non resecabile o metastatico), confermato istologicamente di grado basso o intermedio secondo la classificazione 2010 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Sono ammissibili anche i pazienti con tumori neuroendocrini (ad es. Gastrinoma, VIPoma) in cui si sospetta fortemente un primario pancreatico o peripancreatico. I pazienti devono inoltre avere:

   • Un indice di proliferazione del Ki-67 < 20%
   • Evidenza radiologica dimostrata della progressione della malattia durante o dopo l'ultimo regime di trattamento (basato su TC, RM o Octreoscan®)
   • Malattia misurabile secondo RECIST v1.1 (determinata mediante TC o RM). Eventuali lesioni che sono state sottoposte a terapie percutanee o radioterapia non devono essere considerate misurabili, a meno che la lesione non sia chiaramente progredita (secondo RECIST v1.1) dopo la procedura.
   • - Ricevuto < 2 precedenti trattamenti sistemici per PNET, almeno uno dei quali deve essere una terapia mirata approvata dalla FDA per PNET (ad esempio, sunitinib [Sutent®] o everolimus [Afinitor®]). Il trattamento con un analogo della somatostatina (SSA) non sarà considerato un trattamento sistemico ai fini dell'ammissibilità.
8. Pazienti con un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2 e un'aspettativa di vita prevista di ≥ 3 mesi.
9. Pazienti, sia maschi che femmine, che non sono in età fertile o che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal punto di vista medico durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
10. Pazienti con la capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio, comprese tutte le valutazioni e le procedure specificate da questo protocollo.

Criteri di esclusione-Pazienti:

1. Donne in gravidanza o in allattamento. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini fertili con un partner WOCBP che non utilizzano e non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal punto di vista medico.
2. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee non controllate da precedente intervento chirurgico o radioterapia, o pazienti con sintomi che suggeriscono un coinvolgimento del SNC per i quali è necessario un trattamento.
3. Pazienti con leucemia (qualsiasi forma) o sindromi mielodisplastiche.
4. SOLO coorte MTD PNET: pazienti con carcinoma neuroendocrino di alto grado (grado 3) scarsamente differenziato, nonché pazienti con carcinoma adenocarcinoide, carcinoide a cellule caliciformi o a piccole cellule o pazienti con PNET con un indice di proliferazione Ki-67 > 20 %.

5. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche al basale:

   • Conta assoluta dei neutrofili < 1.500 per mm3
   • Conta piastrinica < 100.000 per mm3

6. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti anomalie della chimica del siero al basale:

   • Bilirubina totale > 1,5 × l'ULN per l'istituto
   • AST o ALT > 3 × l'ULN per l'istituzione (> 5 × se dovuta a coinvolgimento epatico da parte del tumore)
   • Creatinina > 1,5 × ULN per l'istituto

7. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti anomalie dei parametri della coagulazione al basale:

   • PT (INR) > 1,5 × ULN per l'istituto
   • PTT > 1,5 × ULN per l'istituto

8. Pazienti con:

   • Trombosi attiva, o una storia di trombosi venosa profonda o embolia polmonare, entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio; pazienti che ricevono anticoagulanti sistemici per ragioni profilattiche o terapeutiche
   • Sanguinamento incontrollato attivo o diatesi emorragica nota

9. Pazienti con una malattia o condizione cardiovascolare significativa, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia che attualmente richiede terapia
   • Necessità di terapia medica antiaritmica per un'aritmia ventricolare
   • Grave disturbo della conduzione (ad esempio, blocco cardiaco di 3° grado)
   • Angina pectoris che richiede terapia
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota <50% mediante MUGA o ecocardiogramma
   • Intervallo QTc > 450 msec nei maschi o > 470 msec nelle femmine
   • Ipertensione incontrollata (a discrezione dello sperimentatore)
   • Malattie cardiovascolari di classe III o IV secondo i criteri funzionali della New York Heart Association.
   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
10. Pazienti con ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei componenti del DCR-MYC formulato con nanoparticelle lipidiche.
11. Pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana o infezione attiva con virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
12. - Pazienti con qualsiasi altra infezione grave/attiva/non controllata, qualsiasi infezione che richieda antibiotici parenterali o febbre inspiegabile > 38ºC entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
13. Pazienti con recupero inadeguato da una tossicità acuta associata a qualsiasi precedente terapia antineoplastica.
14. - Pazienti con recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o pazienti sottoposti a qualsiasi procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
15. - Pazienti con qualsiasi altra malattia potenzialmente letale, disfunzione significativa del sistema di organi o anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.
16. Pazienti con un disturbo psichiatrico o uno stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento delle necessarie valutazioni relative allo studio.
17. Pazienti con l'incapacità o con incapacità prevedibile, a parere dello Sperimentatore, di conformarsi ai requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione-Trattamenti:

1. SOLO coorte MTD PNET: più di 2 precedenti trattamenti sistemici per il tumore maligno sottostante
2. Qualsiasi agente antineoplastico per il tumore maligno primario (standard o sperimentale) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio ad eccezione della terapia con anticorpi monoclonali, nitrosouree e senape azotata per il tumore maligno primario entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio
3. Radioterapia per il tumore maligno primario entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
4. Preparazioni a base di erbe o relative preparazioni/integratori da banco contenenti ingredienti a base di erbe nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
5. Terapia ormonale sistemica entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
6. Eventuali altri trattamenti sperimentali durante lo studio. Ciò include la partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di dispositivi medici o interventi terapeutici.
7. Uso profilattico di fattori di crescita ematopoietici entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante il Ciclo 1 dello studio; successivamente è consentito l'uso profilattico di fattori di crescita se clinicamente indicato.