Fase I, multicenter, dosisescalatieonderzoek van DCR-MYC bij patiënten met solide tumoren, multipel myeloom of lymfoom

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten, ouder dan 18 jaar op het moment van het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.
2. Patiënten met een gedocumenteerde maligniteit van een solide tumor die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is; patiënten met gedocumenteerd multipel myeloom of non-Hodgkin-lymfoom.
3. Patiënten met een maligniteit die ongevoelig is voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is.
4. Patiënten met een maligniteit die momenteel niet vatbaar is voor chirurgische interventie vanwege medische contra-indicaties of niet-resectabiliteit van de tumor.
5. Dosisescalatiegedeelte van onderzoek: Patiënten met meetbare of niet-meetbare ziekte volgens standaard responscriteria.
6. ALLEEN MTD-biopsiecohort: patiënten met meetbare ziekte met primaire of gemetastaseerde tumorplaats(en) die als veilig toegankelijk worden beschouwd voor biopsie; patiënten moeten toestemming geven voor het ondergaan van 2 tumorbiopten.

7. ALLEEN MTD PNET-cohort: Patiënten met gevorderde (inoperabele of gemetastaseerde), histologisch bevestigde PNET van lage of middelmatige graad volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2010. Patiënten met neuro-endocriene tumoren (bijv. gastrinoom, vipoma) bij wie een pancreas- of peripancreas-primaire tumor sterk wordt vermoed, komen ook in aanmerking. Patiënten moeten ook beschikken over:

   • Een Ki-67 proliferatie-index < 20%
   • Aangetoond radiologisch bewijs van ziekteprogressie tijdens of na het laatste behandelingsregime (gebaseerd op CT, MRI of Octreoscan®)
   • Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (bepaald door CT of MRI). Alle laesies die zijn onderworpen aan percutane therapieën of radiotherapie mogen niet als meetbaar worden beschouwd, tenzij de laesie duidelijk is gevorderd (volgens RECIST v1.1) sinds de procedure.
   • < 2 eerdere systemische behandelingen voor PNET hebben gekregen, waarvan er ten minste één een door de FDA goedgekeurde gerichte therapie voor PNET moet zijn geweest (d.w.z. sunitinib [Sutent®] of everolimus [Afinitor®]). Behandeling met een somatostatine-analoog (SSA) wordt niet beschouwd als een systemische behandeling om in aanmerking te komen.
8. Patiënten met een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group van 0, 1 of 2 en een verwachte levensverwachting van ≥ 3 maanden.
9. Patiënten, zowel mannen als vrouwen, die niet zwanger kunnen worden of die ermee instemmen een medisch effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Patiënten met het vermogen om te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan dit onderzoek, inclusief alle evaluaties en procedures zoals gespecificeerd in dit protocol.

Uitsluitingscriteria-Patiënten:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en vruchtbare mannen met een WOCBP-partner die geen medisch effectieve anticonceptie gebruiken en niet willen gebruiken.
2. Patiënten met bekende uitzaaiingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastasen die niet onder controle zijn door eerdere chirurgie of radiotherapie, of patiënten met symptomen die duiden op betrokkenheid van het CZS waarvoor behandeling vereist is.
3. Patiënten met leukemie (elke vorm) of myelodysplastische syndromen.
4. ALLEEN MTD PNET-cohort: Patiënten met slecht gedifferentieerd, hooggradig (graad 3) neuro-endocrien carcinoom, evenals patiënten met adenocarcinoïde, slijmbekercelcarcinoom of kleincellig carcinoom, of PNET-patiënten met een Ki-67-proliferatie-index > 20%.

5. Patiënten met een van de volgende hematologische afwijkingen bij baseline:

   • Absoluut aantal neutrofielen < 1.500 per mm3
   • Aantal bloedplaatjes < 100.000 per mm3

6. Patiënten met een van de volgende afwijkingen in de serumchemie bij baseline:

   • Totaal bilirubine > 1,5 × de ULN voor de instelling
   • ASAT of ALAT > 3 × de ULN voor de instelling (> 5 × als gevolg van leverbetrokkenheid door tumor)
   • Creatinine > 1,5 × ULN voor de instelling

7. Patiënten met een van de volgende coagulatieparameterafwijkingen bij baseline:

   • PT (INR) > 1,5 × ULN voor de instelling
   • PTT > 1,5 × ULN voor de instelling

8. Patiënten met:

   • Actieve trombose, of een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënten die om profylactische of therapeutische redenen systemische antistolling krijgen
   • Actieve ongecontroleerde bloeding of een bekende bloedingsdiathese

9. Patiënten met een significante cardiovasculaire ziekte of aandoening, waaronder:

   • Congestief hartfalen waarvoor momenteel therapie nodig is
   • Behoefte aan anti-aritmische medische therapie voor een ventriculaire aritmie
   • Ernstige geleidingsstoornis (bijv. 3e graads hartblok)
   • Angina pectoris waarvoor therapie nodig is
   • Bekende linkerventrikelejectiefractie < 50% door MUGA of echocardiogram
   • QTc-interval > 450 msec bij mannen, of > 470 msec bij vrouwen
   • Ongecontroleerde hypertensie (volgens het oordeel van de onderzoeker)
   • Klasse III of IV hart- en vaatziekten volgens de functionele criteria van de New York Heart Association.
   • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Patiënten met een bekende of vermoede overgevoeligheid voor een van de componenten van DCR-MYC, geformuleerd met lipide nanodeeltjes.
11. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus of een actieve infectie met het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus.
12. Patiënten met een andere ernstige/actieve/ongecontroleerde infectie, een infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn, of onverklaarbare koorts > 38ºC binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Patiënten met onvoldoende herstel van een acute toxiciteit geassocieerd met een eerdere antineoplastische therapie.
14. Patiënten die onvoldoende hersteld zijn van een eerdere chirurgische ingreep, of patiënten die een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Patiënten met een andere levensbedreigende ziekte, significante disfunctie van orgaansystemen of klinisch significante laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, ofwel de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen ofwel de evaluatie van de veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel verstoren.
16. Patiënten met een psychiatrische stoornis of een gewijzigde mentale toestand die het begrijpen van het proces van geïnformeerde toestemming en/of het voltooien van de noodzakelijke studiegerelateerde evaluaties onmogelijk zou maken.
17. Patiënten die naar het oordeel van de Onderzoeker niet in staat zijn of voorzienbaar niet in staat zijn om te voldoen aan de protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria-behandelingen:

1. ALLEEN MTD PNET-cohort: meer dan 2 eerdere systemische behandelingen voor de onderliggende maligniteit
2. Elk antineoplastisch middel voor de primaire maligniteit (standaard of experimenteel) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van therapie met monoklonale antilichamen, nitrosourea en stikstofmosterd voor de primaire maligniteit binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
3. Radiotherapie voor de primaire maligniteit binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens het onderzoek.
4. Kruidenpreparaten of verwante vrij verkrijgbare preparaten/supplementen die kruideningrediënten bevatten binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens het onderzoek.
5. Systemische hormonale therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens het onderzoek.
6. Alle andere onderzoeksbehandelingen tijdens het onderzoek. Dit omvat deelname aan medische hulpmiddelen of klinische onderzoeken naar therapeutische interventies.
7. Profylactisch gebruik van hematopoëtische groeifactoren binnen 1 week voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens cyclus 1 van het onderzoek; daarna is profylactisch gebruik van groeifactoren toegestaan ​​zoals klinisch geïndiceerd.