Une étude pré-chirurgicale du LDE225 chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé à haut risque (LDE225)

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage.
2. 18 ans ou plus.
3. Adénocarcinome prostatique documenté histologiquement dans ≥ 2 noyaux
4. Statut de performance ECOG ≤2

5. Cancer de la prostate localisé avec au moins une des caractéristiques à haut risque suivantes du NCCN :

   • Somme de Gleason ≥8
   • PSA > 20 ng/mL
   • Stade clinique ≥T3
6. Doit être candidat à une prostatectomie radicale
7. Aucun signe de maladie métastatique connue (M0 ou Mx autorisés)

8. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, comme spécifié ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/µL
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquettes ≥100 000/µL
   • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
   • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Créatine phosphokinase plasmatique (CK) < 1,5 x LSN, si connue
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN [ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 50 ml/min]
9. Le patient est capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant l'inscription.
2. Patients présentant des conditions médicales non contrôlées concomitantes pouvant interférer avec leur participation à l'étude.
3. Les patients incapables de prendre des médicaments par voie orale (par ex. manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur ou syndromes de malabsorption connus).
4. Patients ayant déjà été traités par LDE225 ou d'autres inhibiteurs de la voie Hh
5. Les patients qui ont des troubles neuromusculaires ou musculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou sont sous traitement concomitant avec des médicaments connus pour provoquer une rhabdomyolyse (tels que les statines et les fibrates), et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 2 semaines avant le début du LDE225. S'il est essentiel que le patient reste sous statine pour l'hyperlipidémie, seule la pravastatine peut être utilisée avec une prudence supplémentaire. Les patients ne doivent pas prévoir de se lancer dans un nouveau programme d'exercice intense après le début du traitement à l'étude. (NB : les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par LDE225).
6. Patients ayant participé à une étude expérimentale sur un médicament dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) suivant le début du traitement par LDE225.
7. Les patients qui reçoivent un autre traitement antinéoplasique (par ex. chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie) simultanément ou dans les 2 semaines suivant le début du LDE225.
8. Patients prenant des inhibiteurs ou des inducteurs modérés/puissants du CYP3A4/5 ou des médicaments métabolisés par le CYP2B6 ou le CYP2C9 qui ont un index thérapeutique étroit et qui ne peuvent pas être interrompus avant de commencer le traitement par LDE225. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 doivent être arrêtés pendant au moins 7 jours et les puissants inducteurs du CYP3A/5 pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par LDE225.
9. Pas d'utilisation concomitante de statines (sauf pour la pravastatine, si absolument nécessaire)
10. Pas de warfarine ou de dérivés de Coumadin en même temps

11. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque grave, y compris l'un des éléments suivants :

    • Angine de poitrine dans les 3 mois
    • Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois
    • QTc > 450 msec sur l'ECG de dépistage
    • Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé
    • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque, hypertension non contrôlée/labile ou antécédent de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)

12. Patients qui ne souhaitent pas appliquer une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant toute la durée du traitement par LDE225.

    • Les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (double barrière) (par exemple, gel spermicide plus préservatif) pendant toute la durée de l'étude, et continuer à utiliser la contraception et s'abstenir de concevoir un enfant pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude . Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés ainsi que lors des rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du traitement à l'étude via le liquide séminal. Les hommes sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament à l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt des médicaments expérimentaux et accepter de ne pas engendrer d'enfant pendant cette période.
13. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole de recherche.