En pre-kirurgisk studie av LDE225 hos menn med høyrisiko lokalisert prostatakreft (LDE225)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig informert samtykke før eventuelle screeningprosedyrer.
2. Alder 18 år eller eldre.
3. Histologisk dokumentert prostataadenokarsinom i ≥2 kjerner
4. ECOG-ytelsesstatus ≤2

5. Lokalisert prostatakreft med minst ett av følgende NCCN høyrisikotrekk:

   • Gleasonsum ≥8
   • PSA >20 ng/ml
   • Klinisk stadium ≥T3
6. Må være en kandidat for radikal prostatektomi
7. Ingen tegn på kjent metastatisk sykdom (M0 eller Mx tillatt)

8. Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjon som spesifisert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplater ≥100 000/µL
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense)
   • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Plasma kreatinfosfokinase (CK) < 1,5 x ULN, hvis kjent
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN [eller 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min]
9. Pasienten er i stand til å svelge og beholde orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker etter innmelding.
2. Pasienter med samtidige ukontrollerte medisinske tilstander som kan forstyrre deres deltakelse i studien.
3. Pasienter som ikke kan ta orale legemidler (f. mangel på fysisk integritet i den øvre GI-kanalen eller kjente malabsorpsjonssyndromer).
4. Pasienter som tidligere har blitt behandlet med LDE225 eller andre Hh pathway-hemmere
5. Pasienter som har nevromuskulære eller muskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er på samtidig behandling med legemidler som er kjent for å forårsake rabdomyolyse (som statiner og fibrater), og som ikke kan seponeres minst 2 uker før oppstart av LDE225. Hvis det er viktig at pasienten blir på et statin for hyperlipidemi, kan kun pravastatin brukes med ekstra forsiktighet. Pasienter bør ikke planlegge å begynne på et nytt anstrengende treningsregime etter oppstart av studiebehandling. (NB: Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med LDE225).
6. Pasienter som har deltatt i en eksperimentell legemiddelstudie innen 4 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) etter oppstart av behandling med LDE225.
7. Pasienter som får annen antineoplastisk behandling (f. kjemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling) samtidig eller innen 2 uker etter oppstart av LDE225.
8. Pasienter som tar moderate/sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4/5 eller legemidler metabolisert av CYP2B6 eller CYP2C9 som har smal terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres før behandling med LDE225 startes. Medisiner som er sterke CYP3A4/5-hemmere bør seponeres i minst 7 dager og sterke CYP3A/5-induktorer i minst 2 uker før oppstart av behandling med LDE225.
9. Ingen samtidig bruk av statiner (bortsett fra pravastatin, hvis absolutt nødvendig)
10. Ingen samtidige warfarin eller Coumadin-derivater

11. Nedsatt hjertefunksjon eller betydelig hjertesykdom, inkludert ett av følgende:

    • Angina pectoris innen 3 måneder
    • Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder
    • QTc >450 msek på screening-EKG
    • En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante EKG-avvik eller en familiehistorie med forlenget QT-intervallsyndrom
    • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. hjertesvikt, ukontrollert/labil hypertensjon eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)

12. Pasienter som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten av LDE225-behandlingen.

    • Mannlige pasienter må bruke svært effektive (dobbeltbarriere) prevensjonsmetoder (f.eks. sæddrepende gel pluss kondom) under hele studiens varighet, og fortsette å bruke prevensjon og avstå fra å bli far til et barn i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet . Det kreves også at kondom brukes av vasektomiserte menn samt under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av studiebehandlingen via sædvæske. Seksuelt aktive menn må være villige til å bruke kondom under samleie mens de tar studiemedikamentet og i 6 måneder etter å ha stoppet undersøkelsesmedisiner og samtykke i å ikke bli far til barn i denne perioden.
13. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde forskningsprotokollen.