Um estudo pré-cirúrgico de LDE225 em homens com câncer de próstata localizado de alto risco (LDE225)

Critério de inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.
2. Idade 18 anos ou mais.
3. Adenocarcinoma prostático documentado histologicamente em ≥2 núcleos
4. Estado de desempenho ECOG ≤2

5. Câncer de próstata localizado com pelo menos uma das seguintes características de alto risco da NCCN:

   • Soma de Gleason ≥8
   • PSA >20 ng/mL
   • Estágio clínico ≥T3
6. Deve ser candidato a prostatectomia radical
7. Nenhuma evidência de doença metastática conhecida (M0 ou Mx permitido)

8. Medula óssea, função hepática e renal adequadas conforme especificado abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/µL
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)
   • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Creatina fosfoquinase plasmática (CK) < 1,5 x LSN, se conhecida
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN [ou depuração de creatinina de 24 horas ≥ 50ml/min]
9. O paciente é capaz de engolir e reter medicamentos orais

Critério de exclusão:

1. Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a inscrição.
2. Pacientes com condições médicas não controladas concomitantes que possam interferir em sua participação no estudo.
3. Pacientes incapazes de tomar medicamentos orais (p. falta de integridade física do trato GI superior ou síndromes de má absorção conhecidas).
4. Pacientes que foram previamente tratados com LDE225 ou outros inibidores da via Hh
5. Pacientes com distúrbios neuromusculares ou musculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por causar rabdomiólise (como estatinas e fibratos) e que não podem ser descontinuados pelo menos 2 semanas antes de iniciar o LDE225. Se for essencial que o paciente permaneça com estatina para hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cuidado extra. Os pacientes não devem planejar embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo. (NB: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK devem ser evitadas durante o tratamento com LDE225).
6. Pacientes que participaram de um estudo experimental de medicamento dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) após o início do tratamento com LDE225.
7. Pacientes que estão recebendo outra terapia antineoplásica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia) concomitantemente ou dentro de 2 semanas após o início do LDE225.
8. Pacientes em uso de inibidores moderados/fortes ou indutores de CYP3A4/5 ou drogas metabolizadas por CYP2B6 ou CYP2C9 que têm índice terapêutico estreito e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com LDE225. Os medicamentos que são inibidores fortes do CYP3A4/5 devem ser descontinuados por pelo menos 7 dias e os indutores fortes do CYP3A/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com LDE225.
9. Sem uso concomitante de estatinas (exceto pravastatina, se absolutamente necessário)
10. Sem varfarina concomitante ou derivados de Coumadin

11. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Angina pectoris em 3 meses
    • Infarto agudo do miocárdio em 3 meses
    • QTc >450 ms no ECG de triagem
    • Um histórico médico de anormalidades clinicamente significativas no ECG ou um histórico familiar de síndrome do intervalo QT prolongado
    • Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca, hipertensão não controlada/lábil ou histórico de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)

12. Pacientes que não desejam aplicar contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante o tratamento com LDE225.

    • Os pacientes do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes (dupla barreira) (por exemplo, gel espermicida mais preservativo) durante toda a duração do estudo, continuar usando contraceptivos e abster-se de ter filhos por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo . Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro do sexo masculino, a fim de evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal. Homens sexualmente ativos devem estar dispostos a usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por 6 meses após interromper os medicamentos em investigação e concordar em não ter filhos durante esse período.
13. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo de pesquisa.