Een pre-chirurgische studie van LDE225 bij mannen met gelokaliseerde prostaatkanker met een hoog risico (LDE225)

Inclusiecriteria:

1. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele screeningprocedures.
2. Leeftijd 18 jaar of ouder.
3. Histologisch gedocumenteerd prostaatadenocarcinoom in ≥2 kernen
4. ECOG-prestatiestatus ≤2

5. Gelokaliseerde prostaatkanker met ten minste een van de volgende NCCN-kenmerken met een hoog risico:

   • Gleason-som ≥8
   • PSA >20 ng/ml
   • Klinisch stadium ≥T3
6. Moet een kandidaat zijn voor radicale prostatectomie
7. Geen bewijs van bekende metastatische ziekte (M0 of Mx toegestaan)

8. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals hieronder gespecificeerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
   • Bloedplaatjes ≥100.000/µL
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)
   • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN
   • Plasmacreatinefosfokinase (CK) < 1,5 x ULN, indien bekend
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN [of 24-uurs creatinineklaring ≥ 50 ml/min]
9. Patiënt kan orale medicatie slikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die binnen 4 weken na inschrijving een grote operatie hebben ondergaan.
2. Patiënten met gelijktijdig ongecontroleerde medische aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren.
3. Patiënten die geen orale medicijnen kunnen innemen (bijv. gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of bekende malabsorptiesyndromen).
4. Patiënten die eerder zijn behandeld met LDE225 of andere remmers van de Hh-route
5. Patiënten met neuromusculaire of spieraandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken (zoals statines en fibraten), en die niet kunnen worden stopgezet ten minste 2 weken voordat met LDE225 wordt begonnen. Als het essentieel is dat de patiënt op een statine blijft voor hyperlipidemie, mag alleen pravastatine met extra voorzichtigheid worden gebruikt. Patiënten mogen niet van plan zijn om na de start van de studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. (NB: Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens behandeling met LDE225).
6. Patiënten die hebben deelgenomen aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na aanvang van de behandeling met LDE225.
7. Patiënten die andere antineoplastische therapie krijgen (bijv. chemotherapie, doelgerichte therapie of radiotherapie) gelijktijdig of binnen 2 weken na het starten met LDE225.
8. Patiënten die matige/sterke remmers of inductoren van CYP3A4/5 gebruiken of geneesmiddelen die door CYP2B6 of CYP2C9 worden gemetaboliseerd en die een smalle therapeutische breedte hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart. Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten gedurende ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A/5-inductoren gedurende ten minste 2 weken voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart.
9. Geen gelijktijdig gebruik van statines (behalve pravastatine, indien absoluut noodzakelijk)
10. Geen gelijktijdige warfarine of Coumadin-derivaten

11. Verminderde hartfunctie of significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

    • Angina pectoris binnen 3 maanden
    • Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden
    • QTc >450 msec op het screening-ECG
    • Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom
    • Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. hartfalen, ongecontroleerde/labiele hypertensie of een voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)

12. Patiënten die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en tijdens de behandeling met LDE225.

    • Mannelijke patiënten moeten zeer effectieve (dubbele barrière) anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. zaaddodende gel plus condoom) gedurende de gehele duur van het onderzoek, en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel anticonceptie blijven gebruiken en geen kind verwekken . Een condoom is ook vereist bij mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat de onderzoeksbehandeling via zaadvloeistof wordt toegediend. Seksueel actieve mannen moeten bereid zijn een condoom te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 6 maanden na het stoppen van de onderzoeksmedicatie en moeten ermee instemmen gedurende deze periode geen kind te verwekken.
13. Patiënten die het onderzoeksprotocol niet willen of kunnen naleven.