En förkirurgisk studie av LDE225 hos män med högrisk lokaliserad prostatacancer (LDE225)

Inklusionskriterier:

1. Ge skriftligt informerat samtycke före eventuella screeningprocedurer.
2. Ålder 18 år eller äldre.
3. Histologiskt dokumenterat prostataadenokarcinom i ≥2 kärnor
4. ECOG-prestandastatus ≤2

5. Lokaliserad prostatacancer med minst en av följande NCCN-högriskegenskaper:

   • Gleasonsumma ≥8
   • PSA >20 ng/ml
   • Kliniskt stadium ≥T3
6. Måste vara en kandidat för radikal prostatektomi
7. Inga tecken på känd metastaserande sjukdom (M0 eller Mx tillåtna)

8. Tillräcklig benmärg, lever och njurfunktion enligt nedan:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplättar ≥100 000/µL
   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (övre normalgräns)
   • AST och ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Plasmakreatinfosfokinas (CK) < 1,5 x ULN, om känt
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN [eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 50 ml/min]
9. Patienten kan svälja och behålla orala mediciner

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor efter inskrivningen.
2. Patienter med samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd som kan störa deras deltagande i studien.
3. Patienter som inte kan ta orala läkemedel (t. brist på fysisk integritet i det övre mag-tarmkanalen eller kända malabsorptionssyndrom).
4. Patienter som tidigare har behandlats med LDE225 eller andra Hh-väghämmare
5. Patienter som har neuromuskulära eller muskulära störningar (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi) eller är på samtidig behandling med läkemedel som är kända för att orsaka rabdomyolys (såsom statiner och fibrater), och som inte kan avbrytas minst 2 veckor före start av LDE225. Om det är viktigt att patienten stannar på en statin för hyperlipidemi, får endast pravastatin användas med extra försiktighet. Patienter bör inte planera att påbörja en ny ansträngande träningsregim efter påbörjad studiebehandling. (OBS: Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med LDE225).
6. Patienter som har deltagit i en experimentell läkemedelsstudie inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) efter att behandlingen med LDE225 påbörjats.
7. Patienter som får annan antineoplastisk behandling (t. kemoterapi, riktad terapi eller strålbehandling) samtidigt eller inom 2 veckor efter start av LDE225.
8. Patienter som tar måttliga/starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 eller läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 eller CYP2C9 som har ett smalt terapeutiskt index och som inte kan avbrytas innan behandling med LDE225 påbörjas. Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare ska avbrytas i minst 7 dagar och starka CYP3A/5-inducerare i minst 2 veckor innan behandling med LDE225 påbörjas.
9. Ingen samtidig användning av statiner (förutom pravastatin, om det är absolut nödvändigt)
10. Inga samtidiga warfarin eller Coumadin-derivat

11. Nedsatt hjärtfunktion eller betydande hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

    • Angina pectoris inom 3 månader
    • Akut hjärtinfarkt inom 3 månader
    • QTc >450 msek på screening-EKG:t
    • En tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller en familjehistoria med förlängt QT-intervallsyndrom
    • Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. hjärtsvikt, okontrollerad/labil hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)

12. Patienter som inte är villiga att använda högeffektiva preventivmedel under studien och under LDE225-behandlingens varaktighet.

    • Manliga patienter måste använda mycket effektiva (dubbelbarriär) preventivmetoder (t.ex. spermiedödande gel plus kondom) under hela studiens varaktighet, och fortsätta att använda preventivmedel och avstå från att bli far till barn i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet . En kondom krävs också för att användas av vasektomerade män såväl som under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av studiebehandlingen via sädesvätska. Sexuellt aktiva män måste vara villiga att använda kondom under samlag medan de tar studieläkemedlet och i 6 månader efter att ha slutat med prövningsmediciner och samtycka till att inte få barn under denna period.
13. Patienter som inte vill eller kan följa forskningsprotokollet.