En præ-kirurgisk undersøgelse af LDE225 hos mænd med højrisiko lokaliseret prostatakræft (LDE225)

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.
2. Alder 18 år eller ældre.
3. Histologisk dokumenteret prostataadenokarcinom i ≥2 kerner
4. ECOG ydeevne status ≤2

5. Lokaliseret prostatacancer med mindst én af følgende NCCN højrisikotræk:

   • Gleasonsum ≥8
   • PSA >20 ng/ml
   • Klinisk stadium ≥T3
6. Skal være kandidat til radikal prostatektomi
7. Ingen tegn på kendt metastatisk sygdom (M0 eller Mx tilladt)

8. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion som specificeret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplader ≥100.000/µL
   • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)
   • AST og ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Plasma kreatin phosphokinase (CK) < 1,5 x ULN, hvis kendt
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN [eller 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.]
9. Patienten er i stand til at sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger efter indskrivning.
2. Patienter med samtidige ukontrollerede medicinske tilstande, der kan forstyrre deres deltagelse i undersøgelsen.
3. Patienter, der ikke er i stand til at tage orale lægemidler (f. manglende fysisk integritet af den øvre mave-tarmkanal eller kendte malabsorptionssyndromer).
4. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med LDE225 eller andre Hh pathway-hæmmere
5. Patienter, der har neuromuskulære eller muskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der vides at forårsage rhabdomyolyse (såsom statiner og fibrater), og som ikke kan seponeres mindst 2 uger før start af LDE225. Hvis det er vigtigt, at patienten bliver på et statin for hyperlipidæmi, må kun pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed. Patienter bør ikke planlægge at påbegynde et nyt anstrengende træningsregime efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. (NB: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med LDE225).
6. Patienter, der har deltaget i et eksperimentelt lægemiddelstudie inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter påbegyndelse af behandling med LDE225.
7. Patienter, der modtager anden anti-neoplastisk behandling (f. kemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling) samtidig eller inden for 2 uger efter start af LDE225.
8. Patienter, der tager moderate/stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller lægemidler metaboliseret af CYP2B6 eller CYP2C9, som har et snævert terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres, før behandling med LDE225 påbegyndes. Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres i mindst 7 dage og stærke CYP3A/5-inducere i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med LDE225.
9. Ingen samtidig brug af statiner (undtagen pravastatin, hvis det er absolut nødvendigt)
10. Ingen samtidige warfarin eller Coumadin-derivater

11. Nedsat hjertefunktion eller betydelig hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

    • Angina pectoris inden for 3 måneder
    • Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder
    • QTc >450 msek på screenings-EKG'et
    • En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlænget QT-intervalsyndrom
    • Andre klinisk signifikante hjertesygdomme (f. hjertesvigt, ukontrolleret/labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)

12. Patienter, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem LDE225-behandlingens varighed.

    • Mandlige patienter skal bruge højeffektive (dobbeltbarriere) præventionsmetoder (f.eks. sæddræbende gel plus kondom) i hele undersøgelsens varighed og fortsætte med at bruge prævention og afstå fra at blive far til et barn i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet . Et kondom er også påkrævet at blive brugt af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af undersøgelsesbehandlingen via sædvæske. Seksuelt aktive mænd skal være villige til at bruge kondom under samleje, mens de tager studielægemidlet og i 6 måneder efter at have stoppet forsøgsmedicin og acceptere ikke at blive far til et barn i denne periode.
13. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde forskningsprotokollen.