Eine präoperative Studie zu LDE225 bei Männern mit lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakrebs (LDE225)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie vor allen Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
2. Alter 18 Jahre oder älter.
3. Histologisch dokumentiertes Prostata-Adenokarzinom in ≥2 Kernen
4. ECOG-Leistungsstatus ≤2

5. Lokalisierter Prostatakrebs mit mindestens einem der folgenden NCCN-Hochrisikomerkmale:

   • Gleason-Summe ≥8
   • PSA >20 ng/ml
   • Klinisches Stadium ≥T3
6. Muss ein Kandidat für eine radikale Prostatektomie sein
7. Keine Hinweise auf eine bekannte metastasierende Erkrankung (M0 oder Mx zulässig)

8. Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion wie unten angegeben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
   • Blutplättchen ≥100.000/µL
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
   • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) < 1,5 x ULN, falls bekannt
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN [oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min]
9. Der Patient kann orale Medikamente schlucken und behalten

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen haben.
2. Patienten mit gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können.
3. Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können (z. B. mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts oder bekannte Malabsorptionssyndrome).
4. Patienten, die zuvor mit LDE225 oder anderen Hh-Signalweg-Inhibitoren behandelt wurden
5. Patienten mit neuromuskulären oder muskulären Erkrankungen (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder werden gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Rhabdomyolyse verursachen (wie Statine und Fibrate), und die nicht mindestens 2 Wochen vor Beginn der LDE225 abgesetzt werden können. Wenn es unbedingt erforderlich ist, dass der Patient wegen Hyperlipidämie ein Statin einnimmt, kann mit besonderer Vorsicht nur Pravastatin angewendet werden. Patienten sollten nicht planen, nach Beginn der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen. (Hinweis: Während der Behandlung mit LDE225 sollten Muskelaktivitäten wie anstrengende Übungen, die zu einem erheblichen Anstieg der Plasma-CK-Werte führen können, vermieden werden.)
6. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach Beginn der Behandlung mit LDE225 an einer experimentellen Arzneimittelstudie teilgenommen haben.
7. Patienten, die eine andere antineoplastische Therapie erhalten (z. B. Chemotherapie, gezielte Therapie oder Strahlentherapie) gleichzeitig oder innerhalb von 2 Wochen nach Beginn von LDE225.
8. Patienten, die mäßige/starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 oder durch CYP2B6 oder CYP2C9 metabolisierte Arzneimittel einnehmen, die eine geringe therapeutische Breite haben und die vor Beginn der Behandlung mit LDE225 nicht abgesetzt werden können. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Inhibitoren sind, sollten vor Beginn der Behandlung mit LDE225 für mindestens 7 Tage und starke CYP3A/5-Induktoren für mindestens 2 Wochen abgesetzt werden.
9. Keine gleichzeitige Einnahme von Statinen (außer Pravastatin, wenn unbedingt erforderlich)
10. Keine gleichzeitigen Warfarin- oder Coumadin-Derivate

11. Beeinträchtigte Herzfunktion oder schwere Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

    • Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
    • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten
    • QTc >450 ms im Screening-EKG
    • Eine medizinische Vorgeschichte mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familienanamnese mit einem verlängerten QT-Intervall-Syndrom
    • Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte/labile Hypertonie oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)

12. Patienten, die nicht bereit sind, während der Studie und während der gesamten Dauer der LDE225-Behandlung hochwirksame Verhütungsmittel anzuwenden.

    • Männliche Patienten müssen während der gesamten Dauer der Studie hochwirksame (doppelte Barriere-)Verhütungsmethoden (z. B. Spermizidgel plus Kondom) anwenden und weiterhin Verhütungsmittel anwenden und 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Kind zeugen . Auch bei Männern, denen eine Vasektomie durchgeführt wurde, sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ist die Verwendung eines Kondoms vorgeschrieben, um eine Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Sexuell aktive Männer müssen bereit sein, beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Studienmedikaments und für 6 Monate nach Absetzen der Prüfpräparate ein Kondom zu verwenden und sich bereit erklären, in diesem Zeitraum kein Kind zu zeugen.
13. Patienten, die das Forschungsprotokoll nicht einhalten wollen oder können.