Un estudio prequirúrgico de LDE225 en hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo (LDE225)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
2. 18 años de edad o más.
3. Adenocarcinoma prostático documentado histológicamente en ≥2 núcleos
4. Estado funcional ECOG ≤2

5. Cáncer de próstata localizado con al menos una de las siguientes características de alto riesgo según la NCCN:

   • Suma de Gleason ≥8
   • PSA >20 ng/mL
   • Estadio clínico ≥T3
6. Debe ser candidato a prostatectomía radical
7. Sin evidencia de enfermedad metastásica conocida (M0 o Mx permitidos)

8. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, como se especifica a continuación:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/µL
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (límite superior de lo normal)
   • AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
   • Creatina fosfocinasa (CK) plasmática < 1,5 x LSN, si se conoce
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN [o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 50 ml/min]
9. El paciente es capaz de tragar y retener medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
2. Pacientes con condiciones médicas concurrentes no controladas que puedan interferir con su participación en el estudio.
3. Pacientes que no pueden tomar medicamentos orales (p. falta de integridad física del tracto GI superior o síndromes de malabsorción conocidos).
4. Pacientes que hayan sido tratados previamente con LDE225 u otros inhibidores de la vía Hh
5. Pacientes que tienen trastornos neuromusculares o musculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que se sabe que causan rabdomiolisis (como estatinas y fibratos), y que no pueden suspenderse al menos 2 semanas antes de iniciar LDE225. Si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para la hiperlipidemia, solo se puede usar pravastatina con precaución adicional. Los pacientes no deben planear embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de iniciar el tratamiento del estudio. (Nota: Durante el tratamiento con LDE225 deben evitarse las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK).
6. Pacientes que han participado en un estudio experimental de medicamentos dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de iniciar el tratamiento con LDE225.
7. Pacientes que están recibiendo otra terapia antineoplásica (p. quimioterapia, terapia dirigida o radioterapia) al mismo tiempo o dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de LDE225.
8. Pacientes que toman inhibidores o inductores moderados/fuertes de CYP3A4/5 o fármacos metabolizados por CYP2B6 o CYP2C9 que tienen un índice terapéutico estrecho, y que no pueden suspenderse antes de iniciar el tratamiento con LDE225. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben interrumpirse durante al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A/5 durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con LDE225.
9. Sin uso concurrente de estatinas (excepto pravastatina, si es absolutamente necesario)
10. Sin warfarina o derivados de Coumadin concurrentes

11. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Angina de pecho dentro de los 3 meses
    • Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses
    • QTc >450 mseg en el ECG de cribado
    • Antecedentes médicos de anomalías en el ECG clínicamente significativas o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado
    • Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada/lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)

12. Pacientes que no estén dispuestas a aplicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante la duración del tratamiento con LDE225.

    • Los pacientes varones deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (doble barrera) (p. ej., gel espermicida más condón) durante toda la duración del estudio, y continuar usando métodos anticonceptivos y abstenerse de engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. . Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del tratamiento del estudio a través del líquido seminal. Los hombres sexualmente activos deben estar dispuestos a usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el fármaco del estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción de los medicamentos en investigación y aceptar no engendrar un hijo durante este período.
13. Pacientes que no quieran o no puedan cumplir con el protocolo de investigación.