Uno studio pre-chirurgico di LDE225 negli uomini con carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio (LDE225)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Età 18 anni o più.
3. Adenocarcinoma prostatico istologicamente documentato in ≥2 core
4. Performance status ECOG ≤2

5. Carcinoma prostatico localizzato con almeno una delle seguenti caratteristiche ad alto rischio NCCN:

   • Somma di Gleason ≥8
   • PSA >20 ng/mL
   • Stadio clinico ≥T3
6. Deve essere un candidato per la prostatectomia radicale
7. Nessuna evidenza di malattia metastatica nota (M0 o Mx consentiti)

8. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale come specificato di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dL
   • Piastrine ≥100.000/µL
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
   • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN
   • Creatina fosfochinasi plasmatica (CK) < 1,5 x ULN, se nota
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN [o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 50 ml/min]
9. Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'arruolamento.
2. Pazienti con condizioni mediche concomitanti non controllate che potrebbero interferire con la loro partecipazione allo studio.
3. Pazienti incapaci di assumere farmaci per via orale (ad es. mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o sindromi note di malassorbimento).
4. Pazienti che sono stati precedentemente trattati con LDE225 o altri inibitori della via Hh
5. Pazienti con disturbi neuromuscolari o muscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o sono in trattamento concomitante con farmaci noti per causare rabdomiolisi (come statine e fibrati) e che non possono essere interrotti almeno 2 settimane prima di iniziare LDE225. Se è essenziale che il paziente continui a prendere una statina per l'iperlipidemia, solo la pravastatina può essere usata con estrema cautela. I pazienti non devono pianificare di intraprendere un nuovo regime di esercizi faticosi dopo l'inizio del trattamento in studio. (NB: le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK devono essere evitate durante il trattamento con LDE225).
6. Pazienti che hanno preso parte a uno studio farmacologico sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lunga) dall'inizio del trattamento con LDE225.
7. Pazienti che stanno ricevendo altre terapie antineoplastiche (ad es. chemioterapia, terapia mirata o radioterapia) in concomitanza o entro 2 settimane dall'inizio della LDE225.
8. Pazienti che assumono inibitori o induttori moderati/forti del CYP3A4/5 o farmaci metabolizzati dal CYP2B6 o dal CYP2C9 che hanno un indice terapeutico ristretto e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con LDE225. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti per almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A/5 per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225.
9. Nessun uso concomitante di statine (ad eccezione di pravastatina, se assolutamente necessario)
10. Nessun trattamento concomitante con warfarin o derivati ​​di Coumadin

11. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca significativa, inclusa una delle seguenti:

    • Angina pectoris entro 3 mesi
    • Infarto miocardico acuto entro 3 mesi
    • QTc >450 msec sull'ECG di screening
    • Una storia medica passata di anomalie ECG clinicamente significative o una storia familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato
    • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca, ipertensione incontrollata/labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo)

12. Pazienti che non sono disposti ad applicare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata del trattamento con LDE225.

    • I pazienti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (doppia barriera) (ad es. Gel spermicida più preservativo) per l'intera durata dello studio e continuare a utilizzare la contraccezione e astenersi dal procreare per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio . Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del trattamento in studio attraverso il liquido seminale. I maschi sessualmente attivi devono essere disposti a utilizzare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'interruzione dei farmaci sperimentali e accettare di non procreare durante questo periodo.
13. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo di ricerca.