Efficacité de iOWH032 dans la déshydratation du choléra (POC)
Un essai de phase 2, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, en deux parties pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de iOWH032 dans le traitement de la diarrhée déshydratante aiguë chez les patients adultes et pédiatriques atteints de choléra
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase 2, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo sur iOWH032 chez des patients adultes (partie A) puis des patients pédiatriques (partie B) souffrant de diarrhée aqueuse aiguë d'une durée inférieure à 24 heures due au choléra. Tous les sujets seront traités avec la norme de soins (liquides de réhydratation IV, SRO et azithromycine inférieure/égale à 1 g po) en plus du médicament à l'étude (médicament actif iOWH032 ou placebo). Les patients seront admis, subiront une période de dépistage/observation de 4 à 6 heures, seront randomisés dans l'étude et traités avec le médicament à l'étude (actif ou placebo) jusqu'à 3 jours (c'est-à-dire jusqu'à 9 doses), avec un suivi - visite le jour 7.
Dans la partie A, environ 170 patients adultes souffrant de diarrhée déshydratante sévère due au choléra seront recrutés et randomisés 1:1 pour recevoir iOWH032 500 mg ou un placebo TID pendant 3 jours maximum. Une fois la partie A terminée, le comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) examinera les données non aveugles pour évaluer la sécurité et l'efficacité et effectuera une analyse de futilité avant de passer à la partie B.
Suite à la recommandation du DSMB concernant la dose et le schéma posologique pour les patients pédiatriques, la partie B sera lancée. Environ 156 patients pédiatriques souffrant de diarrhée déshydratante sévère due au choléra seront recrutés et randomisés 1:1 pour recevoir iOWH032 ou un placebo à la dose et au schéma posologique recommandés.
La population d'efficacité primaire pour les parties A et B sera composée de patients qui tolèrent les 3 premières doses du médicament à l'étude (0, 8 et 16 heures après la randomisation) sans vomissements et dont le diagnostic est ensuite confirmé par une culture positive pour V. cholerae O1.
Le Comité d'éthique du Centre international de recherche sur les maladies diarrhéiques, Bangladesh (icddr,b) et le Western Institutional Review Board (WIRB) seront informés de tout événement indésirable grave (SAE). La survenue d'au moins 2 EIG liés au médicament dans un groupe de 10 patients (20 % des patients cumulés ayant terminé le traitement dans le groupe de traitement) dans la partie A ou la partie B entraînera la levée de l'aveugle de ces patients et leur examen par le DSMB. L'étude peut être interrompue, interrompue ou modifiée selon les recommandations de l'icddr,b DSMB.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Dhaka, Bengladesh, 1212
- International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Environ 170 patients adultes (hommes et femmes) doivent être inscrits pour s'assurer que 96 patients (48 actifs et 48 placebo) sont évaluables dans la partie A. Dans la partie B, environ 156 patients pédiatriques seront inscrits pour s'assurer que 120 patients pédiatriques (60 actifs et 60 placebo) sont évaluables pour l'analyse de la production de selles sur 24 heures, le critère de jugement principal.
PARTIE A - ADULTES
***Critère d'intégration***
Un patient sera considéré comme éligible pour participer à l'étude si les critères d'inclusion suivants sont satisfaits lors de son admission (Jour 1) à l'hôpital de Dhaka de l'icddr,b :
- Adultes âgés de 18 ans à 55 ans
- Durée de la maladie : Antécédents de diarrhée aqueuse aiguë d'une durée inférieure à 24 heures sans fièvre ni sang visible dans les selles
- Signes et symptômes cliniques de déshydratation sévère (>10 % de perte de poids corporel basée sur le poids de réhydratation)
- TDR des selles et/ou microscopie DF des selles démontrant la présence de V. cholerae
- Doit avoir un taux de purge supérieur/égal à 20 ml/kg (5 ml/kg/h) pendant la période initiale de dépistage/observation de 4 à 6 heures, et les signes de déshydratation clinique doivent être corrigés
- Consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude (voir section 6.1.2 pour plus de détails sur le processus de consentement)
- Test de grossesse urinaire négatif pour toutes les patientes
- Les femmes non enceintes et non allaitantes en âge de procréer acceptent soit de s'abstenir de relations sexuelles, soit d'utiliser une contraception à double barrière (2 méthodes contraceptives à la fois) pendant l'étude et jusqu'à 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
***Critère d'exclusion***
Un patient présentant l'un des critères suivants lors de la sélection pour l'inscription à l'étude ne sera pas admissible à l'étude :
- A reçu des médicaments antidiarrhéiques (p. ex., lopéramide, diphénoxylate) dans les 7 jours précédant le dépistage
- Résultats ECG anormaux, à l'exception de la tachycardie sinusale, des contractions auriculaires prématurées ou des intervalles ECG dans les limites normales de la fréquence sinusale
- Utilisation de médicaments métabolisés principalement via le CYP2C9 dans les 7 jours précédant le dépistage (voir rubrique 5.7)
- Infection concomitante nécessitant une thérapie antimicrobienne autre que le médicament à l'étude qui peut interférer avec l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du médicament à l'étude
- Patients ne voulant pas ou ne pouvant pas participer à cette étude ou refusant de signer un consentement éclairé (les patients qui participent sur la base d'un consentement par procuration recevront un nouveau consentement à la fin de la période de dépistage/d'observation ; ceux qui refusent leur consentement à ce moment-là seront exclus de la participation à d'autres études)
- Patients précédemment inscrits à cette étude ou à toute autre étude expérimentale au cours des 30 derniers jours
PARTIE B - PÉDIATRIQUE
***Critère d'intégration***
Un patient sera considéré comme éligible pour participer à l'étude si les critères d'inclusion suivants sont satisfaits lors de son admission (Jour 1) dans le service de recherche clinique (CRW) de l'hôpital de Dhaka :
- Population pédiatrique âgée de ≥ 5 ans à < 18 ans
- Durée de la maladie : Antécédents de diarrhée aqueuse aiguë d'une durée inférieure à 24 heures sans fièvre ni sang visible dans les selles
- Signes et symptômes cliniques de déshydratation sévère (>10 % de perte de poids corporel basée sur le poids de réhydratation)
- TDR des selles et/ou microscopie DF des selles démontrant la présence de V. cholerae
- Doit avoir un taux de purge ≥ 5 mL/kg/h en moyenne pendant la période de dépistage/observation initiale de 4 à 6 heures et les signes de déshydratation clinique doivent être corrigés
- Consentement parental pour tous les patients pédiatriques participant à l'étude et consentement éclairé écrit pour les enfants âgés de 11 à 17 ans (voir rubrique 6.1.2 pour plus de détails sur le processus de consentement)
- Test de grossesse urinaire négatif pour les patientes post-menarcales
- Les femmes non enceintes et non allaitantes en âge de procréer acceptent soit de s'abstenir de relations sexuelles, soit d'utiliser une contraception à double barrière (2 méthodes contraceptives à la fois) pendant l'étude et jusqu'à 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
***Critère d'exclusion***
Un patient présentant l'un des critères suivants lors de la sélection pour l'inscription à l'étude ne sera pas admissible à l'étude :
- A reçu des médicaments antidiarrhéiques (p. ex., lopéramide, diphénoxylate) dans les 7 jours précédant le dépistage
- Résultats ECG anormaux, à l'exception de la tachycardie sinusale, des contractions auriculaires prématurées ou des intervalles ECG dans les limites normales de la fréquence sinusale
- Utilisation de médicaments métabolisés principalement via le CYP2C9 (voir rubrique 5.7) dans les 7 jours précédant le dépistage
- Infection concomitante nécessitant une thérapie antimicrobienne autre que le médicament à l'étude qui peut interférer avec l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du médicament à l'étude
- Enfants ou parents/tuteurs ne voulant pas ou ne pouvant pas participer à cette étude ou refusant de signer un assentiment/consentement éclairé ; les patients concernés qui participent sur la base d'un assentiment/consentement par procuration recevront un nouvel assentiment à la fin de la période de sélection/d'observation ; ceux qui refusent l'assentiment / le consentement à ce moment-là seront exclus de la participation à l'étude ultérieure
- Patients précédemment inscrits à cette étude ou à toute autre étude expérimentale au cours des 30 derniers jours
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Partie A (Adultes)
Dans la partie A, environ 170 patients adultes souffrant de diarrhée déshydratante sévère due au choléra seront recrutés et randomisés 1:1 pour recevoir iOWH032 500 mg ou un placebo TID pendant jusqu'à 3 jours
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Comparateur actif: Partie B (Pédiatrique)
Une fois la partie A terminée, le comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) examinera les données non aveugles pour évaluer la sécurité et l'efficacité et effectuera une analyse de futilité avant de passer à la partie B. Suite à la recommandation du DSMB concernant la dose et le schéma posologique pour les patients pédiatriques, la partie B sera lancée. Environ 156 patients pédiatriques souffrant de diarrhée déshydratante sévère due au choléra seront recrutés et randomisés 1:1 pour recevoir iOWH032 ou un placebo à la dose et au schéma posologique recommandés. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Production (mL/kg de poids corporel) de selles non formées (composite)
Délai: Première période de 24 heures suivant la randomisation
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Les principaux objectifs de l'étude sont les suivants :
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Première période de 24 heures suivant la randomisation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Production totale de selles (mL/kg de poids corporel) (composite)
Délai: De la randomisation jusqu'à la résolution de la diarrhée, ou jusqu'à 3 jours (72 heures après l'administration) après l'administration de la première dose du médicament à l'étude, selon la première éventualité
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De la randomisation jusqu'à la résolution de la diarrhée, ou jusqu'à 3 jours (72 heures après l'administration) après l'administration de la première dose du médicament à l'étude, selon la première éventualité
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité
Délai: Durée de l'étude
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Les paramètres d'innocuité et de tolérabilité de cette étude sont les EI, les valeurs de laboratoire clinique, les résultats d'examen physique, les signes vitaux et les résultats de l'ECG. Tous les patients des parties A et B de l'étude qui reçoivent le médicament à l'étude seront inclus dans l'analyse de l'innocuité. L'acceptabilité du comprimé dispersible iOWH032 ou de la formulation en suspension sera évaluée dans la partie B de l'étude (patients pédiatriques). |
Durée de l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Wasif A Khan, MBBS/MHS, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
- Chercheur principal: KATM Ehsanul Huq, MBBS/DTM, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
Publications et liens utiles
Publications générales
- Bardhan PK, Khan WA, Ahmed S, Salam MA, Saha D, Golman D, et al. Evaluation of safety and efficacy of a novel anti-secretory anti-diarrheal agent Crofelemer (NP-303), in combination with a single oral dose of azithromycin for the treatment of acute dehydrating diarrhea caused by Vibrio cholera cholera and other Bacterial Infections: 43rd US-Japan Cooperative Medical Science Program, Kyoto, Japan, November 21, 2008.
- Boschi-Pinto C, Lanata CF, Black RE. The global burden of childhood diarrhea. Matern Child Health. 2009;3: 225-243.
- Cystic Fibrosis Mutation Database, 2009 [online] Available at: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app
- Khan WA, Saha D, Rahman A, Salam MA, Bogaerts J, Bennish ML. Comparison of single-dose azithromycin and 12-dose, 3-day erythromycin for childhood cholera: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1722-7. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11680-1.
- Muanprasat C, Sonawane ND, Salinas D, Taddei A, Galietta LJ, Verkman AS. Discovery of glycine hydrazide pore-occluding CFTR inhibitors: mechanism, structure-activity analysis, and in vivo efficacy. J Gen Physiol. 2004 Aug;124(2):125-37. doi: 10.1085/jgp.200409059.
- Raghupathy P, Ramakrishna BS, Oommen SP, Ahmed MS, Priyaa G, Dziura J, Young GP, Binder HJ. Amylase-resistant starch as adjunct to oral rehydration therapy in children with diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Apr;42(4):362-8. doi: 10.1097/01.mpg.0000214163.83316.41.
- Ram PK, Choi M, Blum LS, Wamae AW, Mintz ED, Bartlett AV. Declines in case management of diarrhoea among children less than five years old. Bull World Health Organ. 2008 Mar;86(3):E-F. doi: 10.2471/blt.07.041384. No abstract available.
- Saha D, Karim MM, Khan WA, Ahmed S, Salam MA, Bennish ML. Single-dose azithromycin for the treatment of cholera in adults. N Engl J Med. 2006 Jun 8;354(23):2452-62. doi: 10.1056/NEJMoa054493.
- StataCorp. POWERCAL: Stata module to perform general power and sample size calculations. http://ideas.repec.org/c/boc/bocode/s422401.html. 2013. Stata Statistical Software: Release 13. StataCorp LP, College Station, TX.
- United Nations Children's Fund (UNICEF) and World Health Organization (WHO). Diarrhoea: Why children are still dying and what can be done. 2009. New York and Geneva.
- Verkman AS, Galietta LJ. Chloride channels as drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2009 Feb;8(2):153-71. doi: 10.1038/nrd2780. Epub 2008 Jan 19.
- Victora CG, Bryce J, Fontaine O, Monasch R. Reducing deaths from diarrhoea through oral rehydration therapy. Bull World Health Organ. 2000;78(10):1246-55.
- World Health Organization. The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children. WHO, Geneva, 1990.
- Zhou Z, Wang X, Liu HY, Zou X, Li M, Hwang TC. The two ATP binding sites of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) play distinct roles in gating kinetics and energetics. J Gen Physiol. 2006 Oct;128(4):413-22. doi: 10.1085/jgp.200609622. Epub 2006 Sep 11.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- POC Study (DDP CFT PO 202)
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