Efficacia di iOWH032 nel colera disidratante (POC)
Uno studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in due parti per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di iOWH032 nel trattamento della diarrea disidratante acuta in pazienti adulti e pediatrici con colera
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di iOWH032 in pazienti adulti (Parte A) e quindi pazienti pediatrici (Parte B) con diarrea acquosa acuta di durata inferiore a 24 ore a causa del colera. Tutti i soggetti saranno trattati con lo standard di cura (liquidi di reidratazione EV, ORS e azitromicina inferiore/uguale a 1 g PO) oltre al farmaco in studio (farmaco attivo iOWH032 o placebo). I pazienti saranno ammessi, sottoposti a un periodo di screening/osservazione da 4 a 6 ore, saranno randomizzati nello studio e trattati con il farmaco in studio (attivo o placebo) per un massimo di 3 giorni (ovvero, fino a 9 dosi), con un follow visita rialzista il giorno 7.
Nella Parte A, circa 170 pazienti adulti con grave diarrea disidratante dovuta al colera saranno arruolati e randomizzati 1:1 per ricevere iOWH032 500 mg o placebo TID per un massimo di 3 giorni. Dopo il completamento della Parte A, il comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) esaminerà i dati non ciechi per valutare la sicurezza e l'efficacia e condurrà un'analisi di futilità prima di procedere alla Parte B.
Seguendo la raccomandazione del DSMB sulla dose e il programma di dosaggio per i pazienti pediatrici, verrà avviata la Parte B. Saranno arruolati circa 156 pazienti pediatrici con grave diarrea disidratante dovuta al colera e randomizzati 1:1 per ricevere iOWH032 o placebo alla dose raccomandata e al regime posologico.
La popolazione di efficacia primaria per le parti A e B sarà composta da pazienti che tollerano le prime 3 dosi del farmaco in studio (0, 8 e 16 ore dopo la randomizzazione) senza vomito e la cui diagnosi è successivamente confermata da una coltura positiva per V. cholerae O1.
Il Comitato etico del Centro internazionale per la ricerca sulle malattie diarroiche, Bangladesh (icddr,b) e il Comitato di revisione istituzionale occidentale (WIRB) saranno informati di qualsiasi evento avverso grave (SAE). Il verificarsi di 2 o più eventi avversi correlati al farmaco all'interno di un gruppo di 10 pazienti (20% dei pazienti cumulativi completati nel gruppo di trattamento) nella Parte A o nella Parte B comporterà lo smascheramento di tali pazienti e la revisione da parte del DSMB. Lo studio può essere interrotto, interrotto o modificato secondo le raccomandazioni dell'icddr,b DSMB.
Tipo di studio
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Dhaka, Bangladesh, 1212
- International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Devono essere arruolati circa 170 pazienti adulti (maschi e femmine) per garantire che 96 pazienti (48 attivi e 48 placebo) siano valutabili nella Parte A. Nella Parte B, saranno arruolati circa 156 pazienti pediatrici per garantire che 120 pazienti pediatrici (60 pazienti attivi e 60 placebo) sono valutabili per l'analisi della produzione di feci nelle 24 ore, l'outcome primario.
PARTE A - ADULTI
***Criterio di inclusione***
Un paziente sarà considerato idoneo per la partecipazione allo studio se i seguenti criteri di inclusione sono soddisfatti al momento del ricovero (giorno 1) all'ospedale di Dhaka di icddr,b:
- Adulti dai 18 ai 55 anni
- Durata della malattia: storia di diarrea acquosa acuta di durata inferiore a 24 ore senza febbre o sangue visibile nelle feci
- Segni e sintomi clinici di grave disidratazione (>10% di perdita di peso corporeo in base al peso di reidratazione)
- Microscopia RDT delle feci e/o DF delle feci che dimostri la presenza di V. cholerae
- Deve avere una velocità di spurgo superiore/uguale a 20 ml/kg (5 ml/kg/h) durante il periodo iniziale di screening/osservazione di 4-6 ore e i segni di disidratazione clinica devono essere corretti
- Consenso informato scritto per la partecipazione allo studio (vedere la Sezione 6.1.2 per i dettagli del processo di consenso)
- Test di gravidanza sulle urine negativo per tutte le pazienti di sesso femminile
- Le donne in età fertile non gravide e non in allattamento accettano di astenersi dal sesso o di utilizzare la contraccezione a doppia barriera (2 metodi contraccettivi alla volta) durante lo studio e fino a 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio
***Criteri di esclusione***
Un paziente con uno dei seguenti criteri allo screening per l'arruolamento nello studio non si qualificherà per lo studio:
- - Ricevuto farmaco antidiarroico (p. es., loperamide, difenossilato) entro 7 giorni prima dello screening
- Reperti ECG anomali, ad eccezione di tachicardia sinusale, contrazioni atriali premature o intervalli ECG entro i limiti normali per la frequenza sinusale
- Uso di farmaci metabolizzati prevalentemente tramite CYP2C9 entro 7 giorni prima dello screening (vedere paragrafo 5.7)
- Infezione concomitante che richiede una terapia antimicrobica diversa dal farmaco in studio che potrebbe interferire con la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del farmaco in studio
- Pazienti che non vogliono o non possono prendere parte a questo studio o rifiutano di firmare il consenso informato (i pazienti che partecipano sulla base del consenso per procura riceveranno nuovamente il consenso al termine del periodo di screening/osservazione; quelli che rifiutano il consenso in quel momento saranno esclusi da un'ulteriore partecipazione allo studio)
- Pazienti precedentemente arruolati in questo o in qualsiasi altro studio sperimentale negli ultimi 30 giorni
PARTE B - PEDIATRICA
***Criterio di inclusione***
Un paziente sarà considerato idoneo per la partecipazione allo studio se i seguenti criteri di inclusione sono soddisfatti al momento del ricovero (giorno 1) al reparto di ricerca clinica (CRW) dell'ospedale di Dhaka:
- Popolazione pediatrica di età compresa tra ≥ 5 anni e < 18 anni
- Durata della malattia: storia di diarrea acquosa acuta di durata inferiore a 24 ore senza febbre o sangue visibile nelle feci
- Segni e sintomi clinici di grave disidratazione (>10% di perdita di peso corporeo in base al peso di reidratazione)
- Microscopia RDT delle feci e/o DF delle feci che dimostri la presenza di V. cholerae
- Deve avere una velocità di spurgo media ≥5 ml/kg/h durante il periodo iniziale di screening/osservazione di 4-6 ore e i segni di disidratazione clinica devono essere corretti
- Consenso dei genitori per tutti i pazienti pediatrici partecipanti allo studio e assenso informato scritto per i bambini di età compresa tra 11 e 17 anni (vedere Sezione 6.1.2 per i dettagli del processo di consenso)
- Test di gravidanza sulle urine negativo per le pazienti postmenarcali
- Le donne in età fertile non gravide e non in allattamento accettano di astenersi dal sesso o di utilizzare la contraccezione a doppia barriera (2 metodi contraccettivi alla volta) durante lo studio e fino a 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio
***Criteri di esclusione***
Un paziente con uno dei seguenti criteri allo screening per l'arruolamento nello studio non si qualificherà per lo studio:
- - Ricevuto farmaco antidiarroico (p. es., loperamide, difenossilato) entro 7 giorni prima dello screening
- Reperti ECG anomali, ad eccezione di tachicardia sinusale, contrazioni atriali premature o intervalli ECG entro i limiti normali per la frequenza sinusale
- Uso di farmaci metabolizzati prevalentemente tramite CYP2C9 (vedere paragrafo 5.7) entro 7 giorni prima dello screening
- Infezione concomitante che richiede una terapia antimicrobica diversa dal farmaco in studio che può interferire con la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del farmaco in studio
- Bambini o genitori/tutori che non vogliono o non possono prendere parte a questo studio o rifiutano di firmare il consenso/assenso informato; i pazienti interessati che partecipano sulla base di un consenso/assenso per procura riceveranno nuovamente il consenso al termine del periodo di screening/osservazione; coloro che rifiutano l'assenso/consenso in quel momento saranno esclusi dall'ulteriore partecipazione allo studio
- Pazienti precedentemente arruolati in questo o in qualsiasi altro studio sperimentale negli ultimi 30 giorni
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Doppio
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Parte A (Adulti)
Nella Parte A, circa 170 pazienti adulti con grave diarrea disidratante dovuta al colera saranno arruolati e randomizzati 1:1 per ricevere iOWH032 500 mg o placebo TID per un massimo di 3 giorni
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Comparatore attivo: Parte B (pediatrica)
Dopo il completamento della Parte A, il comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) esaminerà i dati non ciechi per valutare la sicurezza e l'efficacia e condurrà un'analisi di futilità prima di procedere alla Parte B. Seguendo la raccomandazione del DSMB sulla dose e il programma di dosaggio per i pazienti pediatrici, verrà avviata la Parte B. Saranno arruolati circa 156 pazienti pediatrici con grave diarrea disidratante dovuta al colera e randomizzati 1:1 per ricevere iOWH032 o placebo alla dose raccomandata e al regime posologico. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Produzione (mL/kg di peso corporeo) di feci non formate (composito)
Lasso di tempo: Primo periodo di 24 ore dopo la randomizzazione
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Gli obiettivi primari dello studio sono i seguenti:
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Primo periodo di 24 ore dopo la randomizzazione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Produzione totale di feci (mL/kg di peso corporeo) (composito)
Lasso di tempo: Dalla randomizzazione fino alla risoluzione della diarrea o fino a 3 giorni (72 ore post-dose) dopo la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale evento si verifica prima
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Dalla randomizzazione fino alla risoluzione della diarrea o fino a 3 giorni (72 ore post-dose) dopo la somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, a seconda di quale evento si verifica prima
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza
Lasso di tempo: Durata dello studio
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Gli endpoint di sicurezza e tollerabilità per questo studio sono eventi avversi, valori clinici di laboratorio, risultati dell'esame obiettivo, segni vitali e risultati dell'ECG. Tutti i pazienti nella Parte A e B dello studio che ricevono il farmaco in studio saranno inclusi nell'analisi di sicurezza. L'accettabilità della compressa dispersibile iOWH032 o della formulazione in sospensione sarà valutata nella Parte B dello studio (pazienti pediatrici). |
Durata dello studio
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Wasif A Khan, MBBS/MHS, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
- Investigatore principale: KATM Ehsanul Huq, MBBS/DTM, International Centre for Diarrhoeal Disease Research, Bangladesh
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Bardhan PK, Khan WA, Ahmed S, Salam MA, Saha D, Golman D, et al. Evaluation of safety and efficacy of a novel anti-secretory anti-diarrheal agent Crofelemer (NP-303), in combination with a single oral dose of azithromycin for the treatment of acute dehydrating diarrhea caused by Vibrio cholera cholera and other Bacterial Infections: 43rd US-Japan Cooperative Medical Science Program, Kyoto, Japan, November 21, 2008.
- Boschi-Pinto C, Lanata CF, Black RE. The global burden of childhood diarrhea. Matern Child Health. 2009;3: 225-243.
- Cystic Fibrosis Mutation Database, 2009 [online] Available at: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app
- Khan WA, Saha D, Rahman A, Salam MA, Bogaerts J, Bennish ML. Comparison of single-dose azithromycin and 12-dose, 3-day erythromycin for childhood cholera: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1722-7. doi: 10.1016/S0140-6736(02)11680-1.
- Muanprasat C, Sonawane ND, Salinas D, Taddei A, Galietta LJ, Verkman AS. Discovery of glycine hydrazide pore-occluding CFTR inhibitors: mechanism, structure-activity analysis, and in vivo efficacy. J Gen Physiol. 2004 Aug;124(2):125-37. doi: 10.1085/jgp.200409059.
- Raghupathy P, Ramakrishna BS, Oommen SP, Ahmed MS, Priyaa G, Dziura J, Young GP, Binder HJ. Amylase-resistant starch as adjunct to oral rehydration therapy in children with diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Apr;42(4):362-8. doi: 10.1097/01.mpg.0000214163.83316.41.
- Ram PK, Choi M, Blum LS, Wamae AW, Mintz ED, Bartlett AV. Declines in case management of diarrhoea among children less than five years old. Bull World Health Organ. 2008 Mar;86(3):E-F. doi: 10.2471/blt.07.041384. No abstract available.
- Saha D, Karim MM, Khan WA, Ahmed S, Salam MA, Bennish ML. Single-dose azithromycin for the treatment of cholera in adults. N Engl J Med. 2006 Jun 8;354(23):2452-62. doi: 10.1056/NEJMoa054493.
- StataCorp. POWERCAL: Stata module to perform general power and sample size calculations. http://ideas.repec.org/c/boc/bocode/s422401.html. 2013. Stata Statistical Software: Release 13. StataCorp LP, College Station, TX.
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- Verkman AS, Galietta LJ. Chloride channels as drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2009 Feb;8(2):153-71. doi: 10.1038/nrd2780. Epub 2008 Jan 19.
- Victora CG, Bryce J, Fontaine O, Monasch R. Reducing deaths from diarrhoea through oral rehydration therapy. Bull World Health Organ. 2000;78(10):1246-55.
- World Health Organization. The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children. WHO, Geneva, 1990.
- Zhou Z, Wang X, Liu HY, Zou X, Li M, Hwang TC. The two ATP binding sites of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) play distinct roles in gating kinetics and energetics. J Gen Physiol. 2006 Oct;128(4):413-22. doi: 10.1085/jgp.200609622. Epub 2006 Sep 11.
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Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- POC Study (DDP CFT PO 202)
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Prove cliniche su iOWH032
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PATHCompletato
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PATHUniversity of Maryland, Baltimore; PharmaronCompletato