Traitement de la schizophrénie avec la L-tétrahydropalmatine (l-THP) : un nouvel antagoniste de la dopamine avec une activité anti-inflammatoire et antiprotozoaire

La schizophrénie est une maladie dévastatrice et complexe, avec de multiples symptômes et manifestations comportementales. Les médicaments antipsychotiques sont le pilier du traitement; cependant, de nombreux patients ne répondent que partiellement au traitement. Le développement de nouveaux traitements n'a pas progressé rapidement, en partie parce que l'étiopathophysiologie sous-jacente de la maladie n'est pas bien comprise. À ce jour, tous les traitements pharmacologiques approuvés pour une utilisation dans la schizophrénie impliquent une modulation primaire du système dopaminergique. De nombreux agents sans action dopaminergique n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité. Il existe de plus en plus de preuves que la schizophrénie peut être, en partie, due à un processus inflammatoire et les approches de traitement pharmacologique qui diminuent l'inflammation se sont révélées prometteuses. Ainsi, les traitements qui peuvent avoir des propriétés anti-inflammatoires (par exemple, l'inhibition du TNF-alpha), mais qui possèdent également une modulation de la dopamine peuvent s'avérer bénéfiques. Ce nouveau médicament, la l-tétrahydropalmatine (l-THP), possède de solides propriétés anti-inflammatoires, en particulier l'inhibition du TNF-alpha et de l'ICAM ; a une activité antiprotozoaire; et possède un profil pharmacologique de type antipsychotique d'antagonisme des récepteurs D1, D2 et D3. La haute affinité du l-THP pour les récepteurs D1 versus D2 le distingue des antipsychotiques de première génération et son rapport D1 à D2 ressemble à celui de l'antipsychotique supérieur, la clozapine. En outre, un composé presque identique, la l-stepholindine (l-SPD), démontre une activité antipsychotique robuste chez l'homme (symptômes positifs et négatifs) et est actuellement utilisé cliniquement en Chine. Le l-THP est utilisé depuis plus de 40 ans en clinique en Chine, a un bon profil d'innocuité à ce jour et représente un mécanisme nouveau et passionnant pour le traitement de la schizophrénie. Les données de sécurité initiales de notre étude de phase I sur le l-THP (20 témoins sains) montrent une excellente tolérance et l'absence d'effets secondaires substantiels. Le L-THP a été testé dans le cadre d'essais ambulatoires sur l'abus de drogues pendant 4 semaines avec de bonnes données de sécurité (Hu et al 2006, Yang et al 2003). Yang et al (2003) ont randomisé ce médicament chez plus de 120 participants pendant 4 semaines avec une observation de 4 semaines sans aucun effet secondaire notable.

Nous testerons ce composé (30 mg BID) en tant que traitement d'appoint dans un essai randomisé, en double aveugle, de 4 semaines, dans lequel nous évaluerons l'efficacité du traitement, les modifications des concentrations de cytokines périphériques et, secondairement, les effets antiprotozoaires (anticorps titres à Toxoplasma gondii), une infection dont on sait qu'elle survient à des taux plus élevés dans la schizophrénie que chez les témoins sains et qui peut être liée en partie à la maladie.