Behandeling van schizofrenie met L-tetrahydropalmatine (l-THP): een nieuwe dopamine-antagonist met ontstekingsremmende en antiprotozoale activiteit

Schizofrenie is een verwoestende en complexe ziekte, met meerdere symptomen en gedragsuitingen. Antipsychotica vormen de steunpilaar van de behandeling; veel patiënten reageren echter slechts gedeeltelijk op de behandeling. De ontwikkeling van nieuwe behandelingen is niet snel gevorderd, deels omdat de onderliggende etiopathofysiologie van de ziekte niet goed wordt begrepen. Tot op heden omvatten alle farmacologische behandelingen die zijn goedgekeurd voor gebruik bij schizofrenie primaire modulatie van het dopaminesysteem. Veel middelen zonder dopamine-werking hebben de werkzaamheid niet aangetoond. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat schizofrenie gedeeltelijk het gevolg kan zijn van een ontstekingsproces en farmacologische behandelingsbenaderingen die ontstekingen verminderen, zijn veelbelovend gebleken. Behandelingen die ontstekingsremmende eigenschappen kunnen hebben (bijv. TNF-alfa-remming), maar ook dopamine-modulatie bezitten, kunnen dus gunstig blijken te zijn. Dit nieuwe medicijn, l-tetrahydropalmatine (l-THP), heeft robuuste ontstekingsremmende eigenschappen, met name TNF-alfa en ICAM-remming; heeft antiprotozoale activiteit; en bezit een antipsychoticumachtig farmacologisch profiel van D1-, D2- en D3-receptorantagonisme. De hoge affiniteit van l-THP voor D1- versus D2-receptoren onderscheidt het van antipsychotica van de eerste generatie en de verhouding D1 tot D2 lijkt op die van het superieure antipsychoticum clozapine. Ook vertoont een bijna identieke verbinding, l-stepholindine (l-SPD), robuuste antipsychotische activiteit bij mensen (zowel positieve als negatieve symptomen) en wordt momenteel klinisch gebruikt in China. l-THP wordt al meer dan 40 jaar klinisch gebruikt in China, heeft tot op heden een goed veiligheidsprofiel en vertegenwoordigt een nieuw en opwindend mechanisme voor de behandeling van schizofrenie. De eerste veiligheidsgegevens van onze fase I-studie van l-THP (20 gezonde controles) tonen een uitstekende verdraagbaarheid en het ontbreken van substantiële bijwerkingen. L-THP is gedurende 4 weken getest in ambulante onderzoeken naar drugsmisbruik met goede veiligheidsgegevens (Hu et al. 2006, Yang et al. 2003). Yang et al (2003) randomiseerden dit medicijn bij meer dan 120 deelnemers gedurende 4 weken met 4 weken observatie zonder noemenswaardige bijwerkingen.

We zullen deze verbinding (30 mg tweemaal daags) testen als aanvullende behandeling in een gerandomiseerde, dubbelblinde, 4 weken durende studie, waarin we de werkzaamheid van de behandeling, veranderingen in perifere cytokineconcentraties en, in de tweede plaats, antiprotozoale effecten (antilichaam titers tegen Toxoplasma gondii), een infectie waarvan bekend is dat deze vaker voorkomt bij schizofrenie dan bij gezonde controles en die gedeeltelijk verband kan houden met de ziekte.