Behandling af skizofreni med L-tetrahydropalmatin (l-THP): en ny dopaminantagonist med antiinflammatorisk og antiprotozoal aktivitet

Skizofreni er en ødelæggende og kompleks sygdom med flere symptomer og adfærdsmæssige manifestationer. Antipsykotisk medicin er grundpillen i behandlingen; dog reagerer mange patienter kun delvist på behandlingen. Udviklingen af ​​ny behandling er ikke gået hurtigt fremad, til dels fordi den underliggende ætiopatofysiologi af sygdommen ikke er godt forstået. Til dato involverer alle farmakologiske behandlinger godkendt til brug ved skizofreni primær modulering af dopaminsystemet. Mange midler uden dopaminvirkning har ikke vist effektivitet. Der er voksende evidens for, at skizofreni til dels kan skyldes en inflammatorisk proces, og farmakologiske behandlingsmetoder, der mindsker inflammation, har vist lovende. Behandlinger, der kan have anti-inflammatoriske egenskaber (f.eks. TNF-alfa-hæmning), men også besidder dopaminmodulation, kan således vise sig at være gavnlige. Denne nye medicin, l-tetrahydropalmatin (l-THP), har robuste antiinflammatoriske egenskaber, især TNF-alfa- og ICAM-hæmning; har antiprotozoal aktivitet; og har en antipsykotisk-lignende farmakologisk profil af D1-, D2- og D3-receptorantagonisme. Den høje affinitet af l-THP for D1 versus D2-receptorer adskiller det fra første generations antipsykotika, og dets D1 til D2-forhold ligner det for det overlegne antipsykotikum, clozapin. Også en næsten identisk forbindelse, l-stepholindin (l-SPD), viser robust antipsykotisk aktivitet hos mennesker (både positive og negative symptomer) og bruges i øjeblikket klinisk i Kina. l-THP har været brugt i over 40 år klinisk i Kina, har en god sikkerhedsprofil til dato og repræsenterer en ny og spændende mekanisme til skizofrenibehandling. Indledende sikkerhedsdata fra vores fase I-studie af l-THP (20 sunde kontroller) viser fremragende tolerabilitet og mangel på væsentlige bivirkninger. L-THP er blevet testet i ambulante stofmisbrugsforsøg i 4 uger med gode sikkerhedsdata (Hu et al 2006, Yang et al 2003). Yang et al (2003) randomiserede denne medicin til over 120 deltagere i 4 uger med 4 ugers observation uden nævneværdige bivirkninger.

Vi vil teste denne forbindelse (30 mg BID) som en supplerende behandling i et randomiseret, dobbeltblindt, 4-ugers forsøg, hvor vi vil vurdere behandlingseffektivitet, ændringer i perifere cytokinkoncentrationer og sekundært antiprotozovirkninger (antistof) titere til Toxoplasma gondii), en infektion, der vides at forekomme i højere grad ved skizofreni end raske kontroller, og som delvist kan være relateret til sygdommen.