Tratamiento de la esquizofrenia con L-tetrahidropalmatina (l-THP): un nuevo antagonista dopaminérgico con actividad antiinflamatoria y antiprotozoaria

La esquizofrenia es una enfermedad devastadora y compleja, con múltiples síntomas y manifestaciones conductuales. Los medicamentos antipsicóticos son el pilar del tratamiento; sin embargo, muchos pacientes solo responden parcialmente al tratamiento. El desarrollo de nuevos tratamientos no ha progresado rápidamente, en parte, porque no se conoce bien la etiopatogenia subyacente de la enfermedad. Hasta la fecha, todos los tratamientos farmacológicos aprobados para su uso en la esquizofrenia implican la modulación primaria del sistema de dopamina. Muchos agentes sin acción dopaminérgica no han podido demostrar eficacia. Cada vez hay más pruebas de que la esquizofrenia puede deberse, en parte, a un proceso inflamatorio y los enfoques de tratamiento farmacológico que disminuyen la inflamación se han mostrado prometedores. Por lo tanto, los tratamientos que pueden tener propiedades antiinflamatorias (por ejemplo, inhibición de TNF-alfa), pero que también poseen modulación de dopamina, pueden resultar beneficiosos. Este nuevo medicamento, l-tetrahidropalmatina (l-THP), tiene sólidas propiedades antiinflamatorias, particularmente la inhibición de TNF-alfa e ICAM; tiene actividad antiprotozoaria; y posee un perfil farmacológico similar a los antipsicóticos de antagonismo de los receptores D1, D2 y D3. La alta afinidad de l-THP por los receptores D1 versus D2 lo distingue de los antipsicóticos de primera generación y su relación D1 a D2 se asemeja a la del antipsicótico superior, la clozapina. Además, un compuesto casi idéntico, la l-estefolindina (l-SPD), demuestra una sólida actividad antipsicótica en humanos (tanto síntomas positivos como negativos) y actualmente se usa clínicamente en China. La l-THP se ha utilizado clínicamente durante más de 40 años en China, tiene un buen perfil de seguridad hasta la fecha y representa un mecanismo novedoso y emocionante para el tratamiento de la esquizofrenia. Los datos de seguridad iniciales de nuestro estudio de fase I de l-THP (20 controles sanos) muestran una tolerabilidad excelente y la ausencia de efectos secundarios importantes. La L-THP se probó en ensayos ambulatorios de abuso de drogas durante 4 semanas con buenos datos de seguridad (Hu et al 2006, Yang et al 2003). Yang et al (2003) aleatorizaron este medicamento en más de 120 participantes durante 4 semanas con observación de 4 semanas sin efectos secundarios notables.

Probaremos este compuesto (30 mg dos veces al día) como tratamiento complementario en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 4 semanas, en el que evaluaremos la eficacia del tratamiento, los cambios en las concentraciones de citoquinas periféricas y, en segundo lugar, los efectos antiprotozoarios (anticuerpo títulos de Toxoplasma gondii), una infección que se sabe que ocurre a tasas más altas en la esquizofrenia que en los controles sanos y puede estar relacionada en parte con la enfermedad.