Azacitidine et Sonidégib ou Décitabine dans le traitement des patients atteints de tumeurs malignes myéloïdes

Critère d'intégration:

• Patients avec l'un des diagnostics suivants :

  • Risque intermédiaire, élevé et très élevé (selon l'International Prognostic Scoring System [IPSS]-révisé [R]) MDS non traité ou tout MDS avec >= 5 % de blastes médullaires (par diagnostic franco-américain britannique [FAB] et Organisation mondiale de la santé [OMS] Critères); REMARQUE : le chevauchement MDS/MPN est autorisé
  • CMML nécessitant un traitement selon le jugement du docteur en médecine (MD)
  • Patients atteints de SMD à faible et très faible risque symptomatiques et/ou dépendants d'une transfusion (>= 4 U de globules rouges [GR] au cours de la période de 12 semaines précédentes) qui n'ont pas répondu aux agents stimulant l'érythropoïétine (ASE) ou qui ont une faible probabilité de réponse aux AES

  • Patients atteints de SMD et de LMMC en rechute/réfractaires aux agents hypométhylants, comme en témoigne l'un des éléments suivants :

    • A progressé à tout moment pendant le traitement avec des agents hypométhylants
    • Échec de l'obtention d'une réponse après 6 cycles de 5-azacytidine ou 4 cycles de décitabine

    • A progressé après l'arrêt du traitement par des agents hypométhylants

      • REMARQUE : le chevauchement MDS/MPN est autorisé
  • LAM récidivante ou réfractaire exposée à =< 3 régimes antérieurs (remarque, l'induction et la consolidation, y compris la greffe de cellules souches, comptent comme un seul régime)
  • Pour la phase I exploratoire LDE225 jours 1-7 avec azacitidine ou LDE225 jours 1-28 avec décitabine cohortes uniquement : chevauchement LAM/LMMC/SMD/MPN non traité ou chevauchement LAM/LMMC/SMD/MPN en rechute/réfractaire SANS exposition préalable à un agent hypométhylant (HMA)
  • Personne âgée (âge >= 60) LAM non traitée et non candidate au traitement d'induction
  • LAM non traitée < 60 ans qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie d'induction standard
  • Myélofibrose primaire (PMF) et post-thrombocytopénie essentielle (ET)/polycythémie vraie (PV) MF avec un score DIPSS-plus intermédiaire ou élevé, ou > 10 % de blastes dans la moelle et qui sont en besoin d'un traitement et qui ont échoué à un traitement antérieur avec un inhibiteur de la janus kinase 2 (JAK2) et, le cas échéant, ont échoué à un traitement à base d'interféron
• Bilirubine totale =< 1,5 mg/dL (sauf syndrome de Gilbert ou hémolyse connue ou infiltration leucémique)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou < 5 x LSN si atteinte organique
• Phosphatase alcaline < 5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (Cr) sur 24 heures > 50 ml/min
• Créatine phosphokinase plasmatique (CK) < 1,5 x LSN
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Capacité à fournir un consentement écrit éclairé et à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
• Disposé à retourner dans l'établissement d'inscription pour un suivi (pendant la phase de surveillance active de l'étude)
• Disposé à fournir des échantillons de sang et de moelle osseuse à des fins de recherche corrélative
• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Les hommes doivent être disposés à utiliser une contraception appropriée tout au long de l'étude et pendant 6 mois après ; les femmes doivent être disposées à utiliser une contraception appropriée tout au long de l'étude et pendant 20 mois après
• Les patients qui ont subi une greffe de cellules souches (SCT), autologues ou allogéniques, sont éligibles à condition qu'ils soient > 84 jours après la perfusion de cellules souches, qu'ils n'aient pas de réaction active du greffon contre l'hôte (GVHD), qu'ils n'aient plus d'agents immunosuppresseurs pendant > 14 jours
• De l'avis de l'investigateur, le patient doit pouvoir recevoir au moins 2 cycles de traitement

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active non contrôlée, connue positive pour l'hépatite infectieuse active, de type A, B ou C ; (infection antérieure autorisée), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ; Remarque : les infections en cours contrôlées par des antibiotiques/antifongiques/antiviraux sont autorisées, sauf si elles sont répertoriées comme contre-indiquées

• L'un des traitements antérieurs suivants :

  • Chimiothérapie cytotoxique =< 14 jours avant inscription
  • Immunothérapie =< 14 jours avant inscription
  • Thérapie biologique (c.-à-d. thérapies par anticorps) =< 14 jours avant l'enregistrement
  • Radiothérapie =< 14 jours avant l'inscription
  • Thérapies ciblées (c. inhibiteurs de kinase, =< 7 jours ou 5 demi-vies selon la plus courte)
  • Les patients doivent être hors d'autres thérapies biologiques, y compris les facteurs de croissance hématopoïétiques> = 7 jours avant l'enregistrement
  • Pour les stéroïdes ou autres non-cytotoxiques administrés pour le contrôle du nombre de blastes, le patient doit être absent pendant > 24 heures (heures) avant de commencer le traitement ; REMARQUE : l'hydroxyurée (HU) est autorisée pour le contrôle du nombre de blastes tout au long de l'étude
  • Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire = < 14 jours avant l'enregistrement
• Leucémie active non contrôlée du système nerveux central (SNC); REMARQUE : une (cyto)pathologie positive est autorisée et le patient peut recevoir une chimiothérapie intrathécale
• Patients immunodéprimés et patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral ; REMARQUE : les patients connus pour être séropositifs pour le VIH, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé, sont éligibles pour cet essai
• Tout traitement antérieur avec LDE225 ou réactions allergiques aux excipients de LDE225
• Leucémie aiguë promyélocytaire (APL, M3) sauf échec des schémas thérapeutiques comprenant de la trétinoïne, du trioxyde d'arsenic, des anthracyclines et de la cytarabine et actuellement PAS candidats à la greffe de cellules souches
• Chirurgie majeure =< 28 jours avant l'inscription
• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou si vous prenez un traitement concomitant avec des médicaments reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA (HMG CoA) (statines), le clofibrate et gemfibrozil, et qui ne peut pas être interrompu au moins 5 demi-vies avant de commencer le traitement par LDE225 ; REMARQUE : s'il est essentiel que le patient reste sous statine pour contrôler l'hyperlipidémie, seule la pravastatine peut être utilisée avec une prudence supplémentaire
• Les patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau programme d'exercice intense après le début du traitement à l'étude ; REMARQUE : les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de créatine kinase (CK) doivent être évitées pendant le traitement par LDE225.
• Les patients qui reçoivent un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4)/cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 5 (5) ou des médicaments métabolisés par cytochrome P450, famille 2, sous-famille B, polypeptide 6 (CYP2B6) ou cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 9 (CYP2C9) qui ont un index thérapeutique étroit et qui ne peuvent pas être interrompus avant le début du traitement par LDE225 ; les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 doivent être arrêtés au moins 7 jours et les puissants inducteurs du CYP3A4/5 pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par LDE225 ; REMARQUE : les patients qui sont déjà sous azoles ou qui doivent commencer à prendre des azoles autres que le fluconazole seront exclus de la partie d'escalade de dose de phase I de l'étude

• Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Angine de poitrine dans les 3 mois
  • Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois
  • QT de Fridericia corrigé (QTcF) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
  • Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé
  • Maladie cardiovasculaire de classification IV de la New York Heart Association ou maladie symptomatique de classe III
  • Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et jusqu'à 20 mois après la dernière dose du traitement à l'étude s'il s'agit d'une femme, et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude s'il s'agit d'un homme

  • REMARQUE : une contraception adéquate est définie comme suit :

    • Abstinence totale : lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (p. ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation : la patiente a subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
    • Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat); (pour les patientes de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente)

    • Utilisez une combinaison des éléments suivants :

      • Placement d'un dispositif intra-utérin non hormonal (DIU) ou d'un système intra-utérin non hormonal (SIU)

      • Méthode de contraception barrière : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

        • Remarque : les méthodes de contraception hormonale (par ex. orale, injectée, implantée) ne sont pas autorisés car il ne peut être exclu que le médicament à l'étude diminue l'efficacité de la contraception hormonale
        • Remarque : les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et d'estradiol < 20 pg/mL ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) au moins six il y a des semaines; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
        • Remarque : le patient de sexe masculin doit utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (à double barrière) (par exemple, gel spermicide plus préservatif) pendant toute la durée de l'étude, et continuer à utiliser la contraception et s'abstenir de concevoir un enfant pendant 6 mois après le médicament à l'étude ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du traitement à l'étude via le liquide séminal