Azacitidin a sonidegib nebo decitabin při léčbě pacientů s myeloidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s jednou z následujících diagnóz:

  • Střední, vysoké a velmi vysoké riziko (podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému [IPSS]-revidovaný [R]) neléčený MDS nebo jakýkoli MDS s >= 5 % blastů v kostní dřeni (diagnostikou French American British [FAB] a Světové zdravotnické organizace [WHO] kritéria); POZNÁMKA: Překrytí MDS/MPN je povoleno
  • CMML vyžadující léčbu podle úsudku lékaře (MD).
  • Pacienti s nízkým a velmi nízkým rizikem MDS symptomatickí a/nebo závislí na transfuzi (>= 4 U červených krvinek [RBC] za období předchozích 12 týdnů), u kterých selhaly látky stimulující erytropoetin (ESA) nebo u kterých je nízká pravděpodobnost odpovědi do ESA

  • U pacientů s MDS a CMML došlo k relapsu/refrakternosti na hypomethylační látky, jak dokazuje jeden z následujících případů:

    • Progrese kdykoli během léčby hypometylačními činidly
    • Nepodařilo se dosáhnout odpovědi po 6 cyklech 5-azacytidinu nebo 4 cyklech decitabinu

    • Po ukončení léčby hypomethylačními činidly došlo k progresi

      • POZNÁMKA: Překrytí MDS/MPN je povoleno
  • Recidivující nebo refrakterní AML vystavená =< 3 předchozím režimům (poznámka, indukce a konsolidace včetně transplantace kmenových buněk se počítají jako jeden režim)
  • Pro explorativní fázi I LDE225 dnů 1-7 s azacitidinem nebo LDE225 dnů 1-28 pouze s decitabinovými kohortami: neléčená AML/CMML/MDS/MPN překrytí nebo relabující/refrakterní AML/CMML/MDS/MPN překrytí BEZ předchozí expozice hypomethylačnímu činidlu (HMA)
  • Starší (věk >= 60) neléčená AML a nejsou kandidátem na indukční léčbu
  • Neléčená AML ve věku < 60 let, kteří nejsou kandidáty na standardní indukční chemoterapii
  • Primární myelofibróza (PMF) a postesenciální trombocytopenie (ET)/polycythemia vera (PV) MF se skóre dynamického mezinárodního prognostického skórovacího systému (DIPSS) plus střední nebo vysoké nebo > 10 % blastů v kostní dřeni a kteří jsou v potřebují léčbu a u kterých selhala předchozí léčba inhibitorem janus kinázy 2 (JAK2) a pokud je to vhodné, selhala léčba založená na interferonu
• Celkový bilirubin = < 1,5 mg/dl (kromě Gilbertova syndromu nebo známé hemolýzy nebo leukemické infiltrace)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) nebo < 5 x ULN, pokud je postižen orgán
• Alkalická fosfatáza < 5 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (Cr) za 24 hodin > 50 ml/min
• Plazmatická kreatinfosfokináza (CK) < 1,5 x ULN
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas a být schopen dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Ochota poskytnout vzorky krve a aspirátu kostní dřeně pro účely korelativního výzkumu
• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Muži musí být ochotni používat vhodnou antikoncepci v průběhu studie a 6 měsíců po ní; ženy musí být ochotny používat vhodnou antikoncepci během studie a 20 měsíců po ní
• Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk (SCT), autologní nebo alogenní, jsou způsobilí za předpokladu, že jim uplynulo > 84 dnů od infuze kmenových buněk, nemají aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), nemají imunosupresiva po dobu > 14 dnů
• Podle názoru zkoušejícího musí být pacient schopen podstoupit alespoň 2 cykly léčby

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, aktivní nekontrolované infekce, známé pozitivní na aktivní infekční hepatitidu typu A, B nebo C; (minulá infekce povolena), nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků; Poznámka: pokračující infekce kontrolovaná antibiotiky/antimykotiky/antivirovými léky jsou povoleny, pokud nejsou uvedeny jako kontraindikované

• Jakákoli z následujících předchozích terapií:

  • Cytotoxická chemoterapie =< 14 dní před registrací
  • Imunoterapie =< 14 dní před registrací
  • Biologická léčba (tj. protilátkové terapie) =< 14 dní před registrací
  • Radiační terapie =< 14 dní před registrací
  • Cílené terapie (tj. inhibitory kinázy, =< 7 dní nebo 5 poločasů podle toho, který je kratší)
  • Pacienti musí být mimo jiné biologické terapie včetně hematopoetických růstových faktorů >= 7 dní před registrací
  • U steroidů nebo jiných necytotoxických látek podávaných ke kontrole počtu blastů musí být pacient před zahájením léčby mimo dobu > 24 hodin (hod); POZNÁMKA: Hydroxymočovina (HU) je povolena pro kontrolu počtu blastů v průběhu studie
  • Příjem jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru = < 14 dní před registrací
• Aktivní nekontrolovaná leukémie centrálního nervového systému (CNS); POZNÁMKA: Pozitivní (cyto)patologie je povolena a pacient může podstoupit intratekální chemoterapii
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu; POZNÁMKA: pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu
• Jakákoli předchozí léčba LDE225 nebo alergické reakce na pomocné látky LDE225
• Akutní promyelocytární leukémie (APL, M3), pokud selhaly režimy, které zahrnovaly tretinoin, oxid arsenitý, antracykliny a cytarabin a v současnosti NEKandidáti pro transplantaci kmenových buněk
• Velký chirurgický zákrok =< 28 dní před registrací
• Pacienti s neuromuskulárními poruchami (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG CoA) (statiny), klofibrát a gemfibrozil, který nelze přerušit alespoň 5 poločasů před zahájením léčby LDE225; POZNÁMKA: Pokud je nezbytné, aby pacient zůstal na statinu ke kontrole hyperlipidémie, lze se zvýšenou opatrností používat pouze pravastatin
• Pacienti, kteří plánují po zahájení studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení; POZNÁMKA: Během léčby LDE225 je třeba se vyhnout svalovým aktivitám, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin plazmatické kreatinkinázy (CK).
• Pacienti, kteří jsou léčeni léky známými jako středně silné a silné inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4)/cytochrom P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 5 (5) nebo léky metabolizované cytochrom P450, rodina 2, podrodina B, polypeptid 6 (CYP2B6) nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 9 (CYP2C9), které mají úzký terapeutický index a které nelze přerušit před zahájením léčby LDE225; léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A4/5 alespoň 2 týdny před zahájením léčby LDE225; POZNÁMKA: Pacienti, kteří již užívají nebo vyžadují zahájení léčby jinými azoly než flukonazol, budou z fáze I fáze studie s eskalací dávky vyloučeni.

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné onemocnění srdce, včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris do 3 měsíců
  • Akutní infarkt myokardu do 3 měsíců
  • Korigované Fridericiino QT (QTcF) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
  • Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu
  • Kardiovaskulární onemocnění IV klasifikace New York Heart Association nebo symptomatické onemocnění třídy III
  • Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci během studie a 20 měsíců po poslední dávce studijní léčby, pokud jsou ženy, a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, pokud jsou muži

  • POZNÁMKA: Přiměřená antikoncepce je definována jako:

    • Úplná abstinence: pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace: pacient podstoupil chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); (u pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta)

    • Použijte kombinaci následujících možností:

      • Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nehormonálního nitroděložního systému (IUS)

      • Bariérová metoda antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo čepice cervikální klenby) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

        • Poznámka: metody hormonální antikoncepce (např. perorální, injekční, implantovaná) nejsou povoleny, protože nelze vyloučit, že zkoumaný lék snižuje účinnost hormonální antikoncepce
        • Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorea s hladinami sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a estradiolu < 20 pg/ml nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň šest před týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
        • Poznámka: mužský pacient musí používat vysoce účinné (dvoubariérové) metody antikoncepce (např. spermicidní gel plus kondom) po celou dobu trvání studie a pokračovat v používání antikoncepce a zdržet se zplodit dítě po dobu 6 měsíců po podání studovaného léku; kondom musí používat také muži po vasektomii a také při pohlavním styku s mužským partnerem, aby se zabránilo aplikaci studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny