골수성 악성 종양 환자 치료에서 Azacitidine과 Sonidegib 또는 Decitabine

포함 기준:

• 다음 진단 중 하나가 있는 환자:

  • 중간, 높음 및 매우 높은 위험(International Prognostic Scoring System[IPSS]-revised[R]에 따름) 치료되지 않은 MDS 또는 >= 5% 골수 모세포가 있는 모든 MDS(French American British[FAB] 및 세계 보건 기구[WHO] 진단 기준) 기준); 참고: MDS/MPN 중첩이 허용됩니다.
  • 의학박사(MD) 판단에 따라 치료가 필요한 CMML
  • 에리스로포이에틴 자극제(ESA)에 실패했거나 반응 가능성이 낮은 저위험 및 매우 낮은 위험 MDS 증상 및/또는 수혈 의존성(이전 12주 동안 >= 4 U 적혈구[RBC]) 환자 ESA에

  • MDS 및 CMML 환자는 다음 중 하나로 입증되는 저메틸화제에 대한 재발/불응성입니다.

    • 저메틸화제로 치료하는 동안 언제든지 진행됨
    • 5-아자시티딘 6주기 또는 데시타빈 4주기 후 반응 달성 실패

    • 저메틸화제 치료 중단 후 진행

      • 참고: MDS/MPN 중첩이 허용됩니다.
  • 이전 요법에 노출된 재발성 또는 불응성 AML = < 3개의 이전 요법(참고, 줄기 세포 이식을 포함한 유도 및 경화는 하나의 요법으로 계산됨)
  • 탐색 단계 I의 경우 아자시티딘을 사용한 LDE225일 1-7일 또는 데시타빈 코호트를 사용한 LDE225일 1-28일: 치료되지 않은 AML/CMML/MDS/MPN 중첩 또는 저메틸화제에 대한 사전 노출 없이 재발성/불응성 AML/CMML/MDS/MPN 중첩 (HMA)
  • 고령자(연령 >= 60) 치료되지 않은 AML 및 유도 요법의 후보가 아님
  • 치료되지 않은 AML < 60세로 표준 유도 화학요법을 받을 후보가 아닌 자
  • 원발성 골수 섬유증(PMF) 및 후 본태성 혈소판 감소증(ET)/진성적혈구감소증(PV) MF(Dynamic International Prognostic Scoring System(DIPSS) + 중간 또는 높음 점수 또는 골수에서 > 10% 모세포가 있는 MF) 치료가 필요하고 JAK2(janus kinase 2) 억제제를 사용한 이전 치료에 실패했으며 적절한 경우 인터페론 기반 치료에 실패한 사람
• 총 빌리루빈 =< 1.5mg/dL(길버트 증후군 또는 알려진 용혈 또는 백혈병 침윤 제외)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT]) 및 alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 2.5 x 정상 상한(ULN) 또는 < 5 x ULN
• 알칼리성 포스파타제 < 5 x ULN
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 x ULN 또는 24시간 크레아티닌(Cr) 청소율 > 50ml/분
• 혈장 크레아틴 포스포키나제(CK) < 1.5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태(PS) 0, 1 또는 2
• 정보에 입각한 서면 동의를 제공하고 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있는 능력
• 후속 조치를 위해 등록 기관으로 돌아갈 의향이 있음(연구의 활성 모니터링 단계 동안)
• 상관 연구 목적으로 혈액 및 골수 흡인 샘플을 기꺼이 제공합니다.
• 음성 혈청 임신 검사 수행 =< 등록 7일 전, 가임 여성에 한함
• 남성은 연구 내내 그리고 연구 후 6개월 동안 적절한 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 여성은 연구 내내 그리고 연구 후 20개월 동안 적절한 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다.
• 자가 또는 동종이계 줄기 세포 이식(SCT)을 받은 환자는 줄기 세포 주입 후 > 84일이고 활성 이식편대숙주병(GVHD)이 없으며 > 14일 동안 면역억제제를 중단한 경우 자격이 있습니다.
• 연구자의 의견에 따르면, 환자는 적어도 2주기의 치료를 받을 수 있어야 합니다.

제외 기준:

• 활동성 감염성 간염, 유형 A, B 또는 C에 대해 양성으로 알려진 활동성 통제되지 않은 감염을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않는 병발성 질병; (과거 감염 허용), 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황; 참고: 금기 사항으로 나열되지 않는 한 항생제/항진균제/항바이러스 약물에 대한 지속적인 감염 관리는 허용됩니다.

• 다음과 같은 선행 요법:

  • 세포독성 화학요법 =< 등록 14일 전
  • 면역 요법 =< 등록 14일 전
  • 생물학적 요법(즉, 항체 요법) =< 등록 14일 전
  • 방사선 요법 =< 등록 14일 전
  • 표적 요법(즉, 키나아제 억제제, = < 7일 또는 5 반감기 중 더 짧은 것)
  • 환자는 등록 전 7일 이상 조혈 성장 인자를 포함한 다른 생물학적 요법을 중단해야 합니다.
  • 폭발 수 조절을 위해 투여되는 스테로이드 또는 기타 비세포독성 약물의 경우, 환자는 요법을 시작하기 전에 > 24시간(시간) 동안 중단해야 합니다. 참고: 수산화요소(HU)는 연구 전반에 걸쳐 폭발 수 제어에 허용됩니다.
  • 원발성 신생물에 대한 치료제로 간주될 수 있는 다른 연구용 제제를 받는 경우 =< 등록 14일 전
• 활동성 조절되지 않는 중추신경계(CNS) 백혈병; 참고: 양성(세포)병리학이 허용되며 환자는 척수강내 화학요법을 받을 수 있습니다.
• 면역저하 환자 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성으로 알려지고 현재 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 환자; 참고: HIV 양성인 것으로 알려졌지만 면역 저하 상태에 대한 임상적 증거가 없는 환자는 이 시험에 참가할 수 있습니다.
• LDE225를 사용한 이전 치료 또는 LDE225 부형제에 대한 알레르기 반응
• 급성 전골수구성 백혈병(APL, M3), 트레티노인, 삼산화비소, 안트라사이클린 및 시타라빈을 포함하는 요법에 실패했으며 현재 줄기 세포 이식 후보가 아닌 경우
• 대수술 =< 등록 28일 전
• 신경근 장애가 있는 환자(예: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA(HMG CoA) 억제제(스타틴), 클로피브레이트 및 gemfibrozil, LDE225 치료를 시작하기 전 최소 5 반감기 동안 중단할 수 없음; 참고: 환자가 고지혈증을 조절하기 위해 스타틴을 계속 사용하는 것이 필수적인 경우, 프라바스타틴만 특별히 주의하여 사용할 수 있습니다.
• 연구 치료를 시작한 후 새로운 격렬한 운동 요법을 시작할 계획인 환자 참고: 혈장 크레아틴 키나아제(CK) 수치를 상당히 증가시킬 수 있는 격렬한 운동과 같은 근육 활동은 LDE225 치료를 받는 동안 피해야 합니다.
• 시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4)/시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 5(5)의 중등도 및 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물 또는 다음에 의해 대사되는 약물로 치료를 받고 있는 환자 치료 지수가 좁고 LDE225로 치료를 시작하기 전에 중단할 수 없는 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 B, 폴리펩타이드 6(CYP2B6) 또는 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩타이드 9(CYP2C9); 강력한 CYP3A4/5 억제제인 ​​약물은 LDE225로 치료를 시작하기 최소 7일 전에 중단하고 강력한 CYP3A4/5 유도제는 최소 2주 동안 중단해야 합니다. 참고: 이미 플루코나졸 이외의 아졸계 약물을 투여 중이거나 개시가 필요한 환자는 연구의 1상 용량 증량 부분에서 제외됩니다.

• 다음 중 하나를 포함하여 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:

  • 3개월 이내의 협심증
  • 3개월 이내의 급성 심근경색
  • 선별 심전도(ECG)에서 Fridericia의 QT(QTcF) > 남성의 경우 450msec, 여성의 경우 > 470msec로 수정됨
  • 임상적으로 유의미한 ECG 이상의 과거 병력 또는 연장된 QT 간격 증후군의 가족력
  • New York Heart Association 분류 IV 심혈관 질환 또는 증상이 있는 III급 질환
  • 기타 임상적으로 중요한 심장 질환(예: 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 고혈압 병력 또는 항고혈압 요법에 대한 순응도 저하 병력)

• 다음 중 하나:

  • 임산부
  • 간호 여성
  • 연구 기간 동안, 여성의 경우 연구 치료제 최종 투여 후 20개월 동안, 남성의 경우 연구 치료제 최종 투여 후 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하지 않으려는 가임 남성 또는 여성

  • 참고: 적절한 피임법은 다음 중 하나로 정의됩니다.

    • 완전한 금욕: 이것이 환자의 선호되고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우; 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
    • 불임: 환자는 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않음) 또는 난관 결찰술을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함
    • 남성 파트너 불임 수술(사정액에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서 포함) (여성 연구 환자의 경우, 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 환자의 유일한 파트너여야 함)

    • 다음을 조합하여 사용하십시오.

      • 비호르몬 자궁내 장치(IUD) 또는 비호르몬 자궁내 시스템(IUS) 배치

      • 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐쇄 캡(격막 또는 자궁경부 보관 캡)

        • 참고: 호르몬 피임법(예: 경구, 주사, 이식) 연구 약물이 호르몬 피임의 효과를 감소시키는 것을 배제할 수 없으므로 허용되지 않습니다.
        • 참고: 여성은 폐경 후로 간주되며 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력) 또는 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치 > 40 mIU/mL 및 에스트라디올 < 20 pg/mL의 자발적인 무월경 6개월 또는 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이)을 받은 적이 있는 경우 최소 6개월 몇주 전에; 난소절제술 단독의 경우, 호르몬 수치 추적 평가를 통해 여성의 생식 상태가 확인된 경우에만 가임기가 아닌 것으로 간주됩니다.
        • 참고: 남성 환자는 전체 연구 기간 동안 매우 효과적인(이중 장벽) 피임 방법(예: 살정제 젤 + 콘돔)을 사용해야 하며 피임법을 계속 사용하고 연구 약물 투여 후 6개월 동안 아이를 낳지 않아야 합니다. 정액을 통해 연구 치료제가 전달되는 것을 방지하기 위해 정관 수술을 받은 남성은 물론 남성 파트너와의 성교 중에도 콘돔을 사용해야 합니다.