Azacitidin und Sonidegib oder Decitabin bei der Behandlung von Patienten mit myeloischen Malignomen

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer der folgenden Diagnosen:

  • Unbehandeltes MDS mit mittlerem, hohem und sehr hohem Risiko (gemäß International Prognostic Scoring System [IPSS]-revised [Beleg]) oder jedes MDS mit >= 5 % Markblasten (durch Französisch-Amerikanisches Britisches [FAB] und Diagnose der Weltgesundheitsorganisation [WHO]. Kriterien); HINWEIS: MDS/MPN-Überlappung ist zulässig
  • CMML, die gemäß dem Urteil des Arztes (MD) behandelt werden muss
  • MDS-Patienten mit niedrigem und sehr niedrigem Risiko, die symptomatisch und/oder transfusionsabhängig sind (>= 4 E rote Blutkörperchen [RBC] in den vorangegangenen 12 Wochen), die auf Erythropoietin-stimulierende Arzneimittel (ESAs) versagt haben oder die eine geringe Wahrscheinlichkeit haben, dass sie darauf ansprechen zu ESAs

  • MDS- und CMML-Patienten hatten einen Rückfall/Refraktär gegenüber hypomethylierenden Mitteln, was durch eines der folgenden Anzeichen belegt wurde:

    • Progression zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit hypomethylierenden Mitteln
    • Kein Ansprechen nach 6 Zyklen 5-Azacytidin oder 4 Zyklen Decitabin

    • Fortschreiten nach Absetzen der Behandlung mit hypomethylierenden Mitteln

      • HINWEIS: MDS/MPN-Überlappung ist zulässig
  • Rezidivierende oder refraktäre AML, die < 3 früheren Therapien ausgesetzt war (Hinweis: Induktion und Konsolidierung einschließlich Stammzelltransplantation zählen als eine Therapie)
  • Nur für Kohorten der explorativen Phase I LDE225 Tage 1–7 mit Azacitidin oder LDE225 Tage 1–28 mit Decitabin: unbehandelte AML/CMML/MDS/MPN-Überlappung oder rezidivierende/refraktäre AML/CMML/MDS/MPN-Überlappung OHNE vorherige Exposition gegenüber einem hypomethylierenden Wirkstoff (HMA)
  • Ältere (Alter >= 60) unbehandelte AML und kein Kandidat für eine Induktionstherapie
  • Unbehandelte AML < 60 Jahre, die keine Kandidaten für eine standardmäßige Induktionschemotherapie sind
  • Primäre Myelofibrose (PMF) und postessentielle Thrombozytopenie (ET)/Polycythaemia vera (PV) MF mit einem Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)-Plus-Score von intermediär oder hoch, oder > 10 % Blasten im Mark und die in sind Therapiebedarf haben und bei denen eine vorangegangene Behandlung mit einem Januskinase-2 (JAK2)-Hemmer und gegebenenfalls eine Interferon-basierte Behandlung fehlgeschlagen ist
• Gesamtbilirubin = < 1,5 mg/dL (außer Gilbert-Syndrom oder bekannte Hämolyse oder leukämische Infiltration)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 5 x ULN bei Organbeteiligung
• Alkalische Phosphatase < 5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin (Cr)-Clearance > 50 ml/min
• Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2
• Fähigkeit, eine informierte schriftliche Einwilligung zu erteilen und den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten zu können
• Bereitschaft, zur Nachsorge an die einschreibende Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Bereit, Blut- und Knochenmark-Aspiratproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Männer müssen bereit sein, während der gesamten Studie und für 6 Monate danach eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden; Frauen müssen bereit sein, während der gesamten Studie und für 20 Monate danach eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten, die sich einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation (SCT) unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie > 84 Tage nach der Stammzellinfusion sind, keine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) haben und > 14 Tage lang keine immunsuppressiven Medikamente erhalten haben
• Nach Ansicht des Prüfarztes muss der Patient in der Lage sein, mindestens 2 Behandlungszyklen zu erhalten

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, aktive unkontrollierte Infektion, bekanntermaßen positiv für aktive infektiöse Hepatitis, Typ A, B oder C; (vorherige Infektion erlaubt) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden; Hinweis: Laufende Infektionen, die mit Antibiotika/antimykotischen/antiviralen Medikamenten kontrolliert werden, sind erlaubt, sofern sie nicht als kontraindiziert aufgeführt sind

• Eine der folgenden Vortherapien:

  • Zytotoxische Chemotherapie = < 14 Tage vor der Registrierung
  • Immuntherapie = < 14 Tage vor der Registrierung
  • Biologische Therapie (d.h. Antikörpertherapien) =< 14 Tage vor Anmeldung
  • Strahlentherapie =< 14 Tage vor Anmeldung
  • Gezielte Therapien (z. Kinase-Inhibitoren, = < 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist)
  • Die Patienten müssen >= 7 Tage vor der Registrierung von anderen biologischen Therapien einschließlich hämatopoetischer Wachstumsfaktoren abgesetzt werden
  • Bei Steroiden oder anderen nicht zytotoxischen Arzneimitteln, die zur Kontrolle der Blastenzahl verabreicht werden, muss der Patient vor Beginn der Therapie für > 24 Stunden (Std.) ausgeschaltet sein; HINWEIS: Hydroxyharnstoff (HU) ist für die Kontrolle der Blastenzahl während der gesamten Studie zulässig
  • Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde =< 14 Tage vor der Registrierung
• Aktive unkontrollierte Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS); HINWEIS: Eine positive (Zyto-)Pathologie ist zulässig und der Patient kann eine intrathekale Chemotherapie erhalten
• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten; HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber ohne klinische Anzeichen einer Immunschwäche, sind für diese Studie geeignet
• Jede frühere Behandlung mit LDE225 oder allergische Reaktionen auf Hilfsstoffe von LDE225
• Akute Promyelozytenleukämie (APL, M3), es sei denn, fehlgeschlagene Therapien, die Tretinoin, Arsentrioxid, Anthrazykline und Cytarabin enthielten und derzeit KEINE Kandidaten für eine Stammzelltransplantation sind
• Größere Operation = < 28 Tage vor der Registrierung
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen (z. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie eine Rhabdomyolyse verursachen, wie 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA)-Hemmer (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil, das nicht mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden kann; HINWEIS: Wenn es unbedingt erforderlich ist, dass der Patient ein Statin einnimmt, um die Hyperlipidämie zu kontrollieren, darf nur Pravastatin mit besonderer Vorsicht angewendet werden
• Patienten, die beabsichtigen, nach Beginn der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen; HINWEIS: Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende Übungen, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-Kreatinkinase (CK)-Spiegel führen können, sollten während der Behandlung mit LDE225 vermieden werden
• Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie moderate und starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)/Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 5 (5) oder Arzneimitteln sind, die durch metabolisiert werden Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie B, Polypeptid 6 (CYP2B6) oder Cytochrom P450, Familie 2, Unterfamilie C, Polypeptid 9 (CYP2C9), die eine geringe therapeutische Breite haben und vor Beginn der Behandlung mit LDE225 nicht abgesetzt werden können; Medikamente, die starke CYP3A4/5-Hemmer sind, sollten mindestens 7 Tage und starke CYP3A4/5-Induktoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit LDE225 abgesetzt werden; HINWEIS: Patienten, die bereits mit anderen Azolen als Fluconazol behandelt werden oder deren Beginn erforderlich ist, werden aus dem Phase-I-Dosiseskalationsteil der Studie ausgeschlossen

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten
  • Korrigierte Fridericia-QT (QTcF) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
  • Eine Vorgeschichte mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familiengeschichte mit verlängertem QT-Intervall-Syndrom
  • kardiovaskuläre Erkrankung der New York Heart Association Klassifikation IV oder symptomatische Erkrankung der Klasse III
  • Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime in der Vorgeschichte)

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und bis 20 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung bei Frauen und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung bei Männern eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden

  • HINWEIS: Eine angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als:

    • Vollständige Abstinenz: wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation: Die Patientin hatte mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat); (bei weiblichen Studienpatienten sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein)

    • Verwenden Sie eine Kombination der folgenden:

      • Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder eines nicht-hormonellen Intrauterinsystems (IUS)

      • Barrieremethode zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhalskappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

        • Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z. oral, injiziert, implantiert) sind nicht erlaubt, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass das Studienmedikament die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringert
        • Hinweis: Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serumspiegeln des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder mindestens sechs Monate lang eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten vor Wochen; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
        • Hinweis: Der männliche Patient muss während der gesamten Dauer der Studie hochwirksame (doppelte Barriere-) Verhütungsmethoden (z. B. Spermizidgel plus Kondom) anwenden und die Empfängnisverhütung fortsetzen und für 6 Monate nach der Verabreichung des Studienmedikaments kein Kind zeugen; Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner muss ein Kondom verwendet werden, um eine Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern