Azacitidina e Sonidegib o Decitabina nel trattamento di pazienti con neoplasie mieloidi

Criterio di inclusione:

• Pazienti con una delle seguenti diagnosi:

  • MDS a rischio intermedio, alto e molto alto (secondo International Prognostic Scoring System [IPSS]-revised [R]) non trattata o qualsiasi MDS con >= 5% di blasti midollari (da French American British [FAB] e World Health Organization [WHO] diagnostica criteri); NOTA: è consentita la sovrapposizione MDS/MPN
  • CMML che richiede un trattamento secondo il giudizio del dottore in medicina (MD).
  • Pazienti con sindrome mielodisplastica a rischio basso e molto basso sintomatici e/o dipendenti da trasfusioni (>= 4 U di globuli rossi [RBC] nel periodo di 12 settimane precedenti) che hanno fallito gli agenti stimolanti l'eritropoietina (ESA) o che hanno una bassa probabilità di risposta alle ESA

  • Pazienti con MDS e CMML recidivati/refrattari agli agenti ipometilanti come evidenziato da uno dei seguenti:

    • È progredito in qualsiasi momento durante il trattamento con agenti ipometilanti
    • Impossibile ottenere una risposta dopo 6 cicli di 5-azacitidina o 4 cicli di decitabina

    • Progressione dopo l'interruzione del trattamento con agenti ipometilanti

      • NOTA: è consentita la sovrapposizione MDS/MPN
  • LMA recidivante o refrattaria esposta a =< 3 regimi precedenti (nota, l'induzione e il consolidamento incluso il trapianto di cellule staminali contano come un regime)
  • Per la fase esplorativa I LDE225 giorni 1-7 con azacitidina o LDE225 giorni 1-28 con decitabina solo coorti: sovrapposizione AML/CMML/MDS/MPN non trattata o sovrapposizione AML/CMML/MDS/MPN recidivata/refrattaria SENZA precedente esposizione a un agente ipometilante (HMA)
  • Anziani (età >= 60) LMA non trattati e non candidati alla terapia di induzione
  • LMA non trattata <60 anni di età che non sono candidati a sottoporsi a chemioterapia di induzione standard
  • Mielofibrosi primaria (PMF) e trombocitopenia post essenziale (ET)/policitemia vera (PV) MF con punteggio DIPSS (Dynamic International Prognostic Scoring System)-plus intermedio o alto, o > 10% di blasti nel midollo e che sono in necessità di terapia e che hanno fallito un precedente trattamento con un inibitore della janus chinasi 2 (JAK2) e, se appropriato, hanno fallito un trattamento a base di interferone
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dL (eccetto sindrome di Gilbert o emolisi nota o infiltrazione leucemica)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) o < 5 x ULN se coinvolgimento d'organo
• Fosfatasi alcalina < 5 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance della creatinina (Cr) nelle 24 ore > 50 ml/min
• Creatina fosfochinasi plasmatica (CK) < 1,5 x ULN
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Capacità di fornire il consenso scritto informato ed essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Disponibilità a fornire campioni di sangue e di midollo osseo aspirato per scopi di ricerca correlativa
• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Gli uomini devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante lo studio e per i 6 mesi successivi; le donne devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante lo studio e per i 20 mesi successivi
• I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali (SCT), autologo o allogenico, sono ammissibili a condizione che siano > 84 giorni dall'infusione di cellule staminali, non abbiano malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD), siano senza agenti immunosoppressori per > 14 giorni
• Secondo il parere dello sperimentatore, il paziente deve essere in grado di ricevere almeno 2 cicli di trattamento

Criteri di esclusione:

• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione attiva non controllata, nota positiva per epatite infettiva attiva, tipo A, B o C; (pregressa infezione consentita), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio; Nota: l'infezione in corso controllata con antibiotici/farmaci antimicotici/antivirali è consentita a meno che non sia elencata come controindicata

• Una qualsiasi delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia citotossica = < 14 giorni prima della registrazione
  • Immunoterapia = < 14 giorni prima della registrazione
  • Terapia biologica (es. terapie anticorpali) =< 14 giorni prima della registrazione
  • Radioterapia =< 14 giorni prima della registrazione
  • Terapie mirate (es. inibitori della chinasi, =<7 giorni o 5 emivita, qualunque sia il più breve)
  • I pazienti devono interrompere altre terapie biologiche, inclusi i fattori di crescita ematopoietici >= 7 giorni prima della registrazione
  • Per gli steroidi o altri farmaci non citotossici somministrati per il controllo della conta dei blasti, il paziente deve essere sospeso per > 24 h (ore) prima di iniziare la terapia; NOTA: l'idrossiurea (HU) è consentita per il controllo del conteggio dei blasti durante lo studio
  • Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria = < 14 giorni prima della registrazione
• Leucemia attiva incontrollata del sistema nervoso centrale (SNC); NOTA: è consentita la (cito)patologia positiva e il paziente può ricevere chemioterapia intratecale
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale; NOTA: i pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono eleggibili per questo studio
• Qualsiasi precedente trattamento con LDE225 o reazioni allergiche agli eccipienti di LDE225
• Leucemia promielocitica acuta (APL, M3) a meno che i regimi fallimentari che includevano tretinoina, triossido di arsenico, antracicline e citarabina e attualmente NON siano candidati al trapianto di cellule staminali
• Chirurgia maggiore =<28 giorni prima della registrazione
• Pazienti con disturbi neuromuscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o sono in trattamento concomitante con farmaci noti per causare rabdomiolisi, come gli inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG CoA) (statine), clofibrato e gemfibrozil, e che non può essere interrotto almeno 5 emivite prima dell'inizio del trattamento con LDE225; NOTA: se è essenziale che il paziente continui a prendere una statina per controllare l'iperlipidemia, solo la pravastatina può essere utilizzata con estrema cautela
• - Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo l'inizio del trattamento in studio; NOTA: durante il trattamento con LDE225, le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di creatina chinasi (CK) devono essere evitate
• Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4)/citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 5 (5) o farmaci metabolizzati da citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia B, polipeptide 6 (CYP2B6) o citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 (CYP2C9) che hanno un indice terapeutico ristretto e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con LDE225; i farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A4/5 per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con LDE225; NOTA: i pazienti che stanno già assumendo o richiedono l'inizio di azoli diversi dal fluconazolo saranno esclusi dalla parte di aumento della dose di fase I dello studio

• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Angina pectoris entro 3 mesi
  • Infarto miocardico acuto entro 3 mesi
  • Corretto QT di Fridericia (QTcF) > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)
  • Una storia medica passata di anomalie ECG clinicamente significative o una storia familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato
  • Malattia cardiovascolare classificata IV dalla New York Heart Association o malattia sintomatica di classe III
  • Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo)

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e fino a 20 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio se di sesso femminile e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio se di sesso maschile

  • NOTA: contraccezione adeguata è definita come:

    • Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione: paziente sottoposto a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); (per le pazienti dello studio di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente)

    • Utilizzare una combinazione di quanto segue:

      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) o di un sistema intrauterino non ormonale (IUS)

      • Metodo contraccettivo di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci della volta cervicale) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

        • Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato, impiantato) non sono consentiti in quanto non si può escludere che il farmaco in studio riduca l'efficacia della contraccezione ormonale
        • Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
        • Nota: il paziente di sesso maschile deve utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (doppia barriera) (ad es. gel spermicida più preservativo) per l'intera durata dello studio e continuare a utilizzare la contraccezione e astenersi dal procreare per 6 mesi dopo il farmaco in studio; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte di uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del trattamento in studio attraverso il liquido seminale