Azacitidin og Sonidegib eller Decitabine til behandling af patienter med myeloid malignitet

Inklusionskriterier:

• Patienter med en af ​​følgende diagnoser:

  • Mellem, høj og meget høj risiko (i henhold til International Prognostic Scoring System [IPSS]-revideret [R]) ubehandlet MDS eller enhver MDS med >= 5 % marvblaster (af fransk-amerikanske britiske [FAB] og Verdenssundhedsorganisationen [WHO] diagnostik kriterier); BEMÆRK: MDS/MPN-overlapning er tilladt
  • CMML kræver behandling i henhold til lægens vurdering
  • MDS-patienter med lav og meget lav risiko, der er symptomatiske og/eller transfusionsafhængige (>= 4 U røde blodlegemer [RBC] i løbet af de foregående 12 uger), som har svigtet erythropoietin-stimulerende midler (ESA'er), eller som har en lav sandsynlighed for at reagere til ESA'er

  • MDS- og CMML-patienter, der har fået tilbagefald/refraktære over for hypomethylerende midler, hvilket fremgår af en af ​​følgende:

    • Fremskridt på ethvert tidspunkt under behandling med hypomethylerende midler
    • Det lykkedes ikke at opnå et respons efter 6 cyklusser med 5-azacytidin eller 4 cykler med decitabin

    • Fremskridt efter behandling med hypomethylerende midler var blevet afbrudt

      • BEMÆRK: MDS/MPN-overlapning er tilladt
  • Tilbagefaldende eller refraktær AML udsat for =< 3 tidligere regimer (bemærk, induktion og konsolidering inklusive stamcelletransplantation tæller som én kur)
  • For eksplorativ fase I LDE225 dag 1-7 med azacitidin eller LDE225 dag 1-28 med decitabin kohorter kun: ubehandlet AML/CMML/MDS/MPN overlap eller tilbagefald/refraktær AML/CMML/MDS/MPN overlap UDEN forudgående eksponering for et hypomethyleringsmiddel (HMA)
  • Ældre (alder >= 60) ubehandlet AML og ikke en kandidat til induktionsterapi
  • Ubehandlet AML < 60 år, som ikke er kandidater til at gennemgå standard induktionskemoterapi
  • Primær myelofibrose (PMF) og post essentiel trombocytopeni (ET)/polycythemia vera (PV) MF med et Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) plus score på mellem eller høj, eller > 10 % blaster i marven og som er i behov for terapi, og som har svigtet tidligere behandling med en janus kinase 2 (JAK2) hæmmer og, hvis det er relevant, har svigtet interferon baseret behandling
• Total bilirubin =< 1,5 mg/dL (undtagen Gilberts syndrom eller kendt hæmolyse eller leukæmi-infiltration)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller < 5 x ULN, hvis organinvolvering
• Alkalisk fosfatase < 5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24 timers kreatinin (Cr) clearance > 50 ml/min.
• Plasma kreatin phosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Evne til at give informeret skriftligt samtykke og være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Villig til at levere blod- og knoglemarvsaspiratprøver til korrelative forskningsformål
• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Mænd skal være villige til at bruge passende prævention under hele studiet og i 6 måneder efter; kvinder skal være villige til at bruge passende prævention under hele undersøgelsen og i 20 måneder efter
• Patienter, der har gennemgået stamcelletransplantation (SCT), autolog eller allogen, er berettigede, forudsat at de er > 84 dage fra stamcelleinfusion, ikke har nogen aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD), er fri for immunsuppressive midler i > 14 dage
• Efter investigators opfattelse skal patienten være i stand til at modtage mindst 2 behandlingscyklusser

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv ukontrolleret infektion, kendt positiv for aktiv infektiøs hepatitis, type A, B eller C; (tidligere infektion tilladt) eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav; Bemærk: igangværende infektion kontrolleret med antibiotika/svampemidler/antivirale lægemidler er tilladt, medmindre det er angivet som kontraindiceret

• Enhver af følgende tidligere behandlinger:

  • Cytotoksisk kemoterapi =< 14 dage før registrering
  • Immunterapi =< 14 dage før registrering
  • Biologisk terapi (dvs. antistofterapier) =< 14 dage før registrering
  • Strålebehandling =< 14 dage før registrering
  • Målrettede terapier (dvs. kinasehæmmere, =< 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest)
  • Patienter skal have fri for anden biologisk behandling inklusive hæmatopoietiske vækstfaktorer >= 7 dage før registrering
  • For steroider eller andre ikke-cytotoksiske midler givet til kontrol af blasttælling, skal patienten have fri i > 24 timer (timer), før behandlingen påbegyndes; BEMÆRK: Hydroxyurea (HU) er tilladt til kontrol af blasttælling under hele undersøgelsen
  • Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma =< 14 dage før registrering
• Aktiv ukontrolleret leukæmi i centralnervesystemet (CNS); BEMÆRK: positiv (cyto)patologi er tilladt, og patienten kan modtage intratekal kemoterapi
• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV), og som i øjeblikket modtager antiretroviral behandling; BEMÆRK: patienter, der vides at være hiv-positive, men uden kliniske beviser for en immunkompromitteret tilstand, er kvalificerede til dette forsøg
• Enhver tidligere behandling med LDE225 eller allergiske reaktioner på hjælpestoffer af LDE225
• Akut promyelocytisk leukæmi (APL, M3) medmindre mislykkede kure, der inkluderede tretinoin, arsentrioxid, antracykliner og cytarabin og i øjeblikket IKKE er kandidater til stamcelletransplantation
• Større operation =< 28 dage før registrering
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG CoA) hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres mindst 5 halveringstider før påbegyndelse af LDE225-behandling; BEMÆRK: hvis det er vigtigt, at patienten forbliver på et statin for at kontrollere hyperlipidæmi, må kun pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed
• Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; BEMÆRK: Muskulære aktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma kreatinkinase (CK)-niveauer bør undgås under LDE225-behandling
• Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 5 (5) eller lægemidler metaboliseret af cytokrom P450, familie 2, underfamilie B, polypeptid 6 (CYP2B6) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9), som har et snævert terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres før behandling med LDE225 påbegyndes; medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres i mindst 7 dage og stærke CYP3A4/5-inducere i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med LDE225; BEMÆRK: Patienter, der allerede er i gang med eller kræver påbegyndelse af andre azoler end fluconazol, vil blive udelukket fra fase I dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris inden for 3 måneder
  • Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder
  • Korrigerede Fridericias QT (QTcF) > 450 msek for mænd og > 470 msek for kvinder på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
  • En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlænget QT-intervalsyndrom
  • New York Heart Association klassifikation IV kardiovaskulær sygdom eller symptomatisk klasse III sygdom
  • Andre klinisk signifikante hjertesygdomme (f. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende tilstrækkelig prævention under undersøgelsen og gennem 20 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis hun er kvinde, og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis den er en mand.

  • BEMÆRK: tilstrækkelig prævention er defineret som enten:

    • Total afholdenhed: når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Sterilisering: patienten har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi-dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet); (for kvindelige undersøgelsespatienter bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for den pågældende patient)

    • Brug en kombination af følgende:

      • Placering af en ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS)

      • Barrieremetode til prævention: kondom eller okklusiv hætte (membran- eller livmoderhalshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille

        • Bemærk: hormonelle præventionsmetoder (f.eks. oral, injiceret, implanteret) er ikke tilladt, da det ikke kan udelukkes, at undersøgelsesmidlet nedsætter effektiviteten af ​​hormonel prævention
        • Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) mindst seks uger siden; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
        • Bemærk: Mandlige patienter skal bruge højeffektive (dobbeltbarriere) præventionsmetoder (f.eks. sæddræbende gel plus kondom) i hele undersøgelsens varighed, og fortsætte med at bruge prævention og afstå fra at blive far til et barn i 6 måneder efter undersøgelseslægemidlet; Det kræves, at et kondom også bruges af vasektomerede mænd samt under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af undersøgelsesbehandlingen via sædvæske