Azacytydyna i sonidegib lub decytabina w leczeniu pacjentów z nowotworami szpiku

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z jednym z następujących rozpoznań:

  • Średnie, wysokie i bardzo wysokie ryzyko (zgodnie z poprawionym [R] International Prognostic Scoring System [IPSS]) nieleczony MDS lub dowolny MDS z >= 5% blastów w szpiku (według metody diagnostycznej French American British [FAB] i Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] kryteria); UWAGA: Nakładanie się MDS/MPN jest dozwolone
  • CMML wymagająca leczenia według orzeczenia lekarza medycyny (MD).
  • Pacjenci z MDS niskiego i bardzo niskiego ryzyka z objawami i (lub) zależni od transfuzji (>= 4 U czerwonych krwinek [RBC] w okresie poprzedzających 12 tygodni), u których nie powiodły się leki stymulujące erytropoetynę (ESA) lub z niskim prawdopodobieństwem odpowiedzi do ESA

  • U pacjentów z MDS i CMML doszło do nawrotu/oporności na środki hipometylujące, o czym świadczy jedno z poniższych:

    • Progresja w dowolnym momencie podczas leczenia środkami hipometylującymi
    • Nie udało się osiągnąć odpowiedzi po 6 cyklach 5-azacytydyny lub 4 cyklach decytabiny

    • Postępował po przerwaniu leczenia środkami hipometylującymi

      • UWAGA: Nakładanie się MDS/MPN jest dozwolone
  • Nawrotowa lub oporna AML narażona na =< 3 wcześniejsze schematy leczenia (uwaga, indukcja i konsolidacja, w tym przeszczep komórek macierzystych liczony jako jeden schemat)
  • Dla kohort eksploracyjnych I fazy LDE225 dni 1-7 z azacytydyną lub LDE225 dni 1-28 tylko z kohortami decytabiny: nakładanie się nieleczonych AML/CMML/MDS/MPN lub nakładanie się nawrotowych/opornych AML/CMML/MDS/MPN BEZ wcześniejszej ekspozycji na środek hipometylujący (HMA)
  • Osoby w podeszłym wieku (wiek >= 60 lat) nieleczone AML i niekwalifikujące się do terapii indukcyjnej
  • Nieleczona AML w wieku < 60 lat, która nie jest kandydatem do poddania się standardowej chemioterapii indukcyjnej
  • Pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF) i pozaistotna małopłytkowość (ET)/czerwienica prawdziwa (PV) MF z wynikiem pośrednim lub wysokim w skali Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) plus wynik pośredni lub wysoki lub > 10% blastów w szpiku i którzy są w potrzebują terapii i u których poprzednie leczenie inhibitorem kinazy janusowej 2 (JAK2) zakończyło się niepowodzeniem oraz, jeśli to właściwe, u których leczenie oparte na interferonie nie powiodło się
• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub znanej hemolizy lub nacieku białaczkowego)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) lub < 5 x GGN w przypadku zajęcia narządów
• Fosfataza alkaliczna < 5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens kreatyniny (Cr) > 50 ml/min
• Kinaza kreatynowa (CK) w osoczu < 1,5 x GGN
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Zdolność do wyrażenia świadomej pisemnej zgody i przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych oraz innych wymagań protokołu
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej w celu kontynuacji (podczas fazy aktywnego monitorowania badania)
• Chęć dostarczenia próbek aspiratu krwi i szpiku kostnego do celów badań korelacyjnych
• Negatywny test ciążowy z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Mężczyźni muszą być gotowi do stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po nim; kobiety muszą być chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i przez 20 miesięcy po jego zakończeniu
• Pacjenci, którzy przeszli przeszczep komórek macierzystych (SCT), autologiczny lub allogeniczny, kwalifikują się pod warunkiem, że > 84 dni od infuzji komórek macierzystych, nie mają aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), nie przyjmują leków immunosupresyjnych przez > 14 dni
• W opinii badacza pacjent musi być w stanie otrzymać co najmniej 2 cykle leczenia

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi aktywna niekontrolowana infekcja, z rozpoznanym dodatnim wynikiem aktywnego zakaźnego zapalenia wątroby typu A, B lub C; (dopuszczalna przebyta infekcja) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania; Uwaga: trwająca infekcja kontrolowana antybiotykami/lekami przeciwgrzybiczymi/przeciwwirusowymi jest dozwolona, ​​o ile nie jest wymieniona jako przeciwwskazana

• Dowolna z następujących wcześniejszych terapii:

  • Chemioterapia cytotoksyczna =< 14 dni przed rejestracją
  • Immunoterapia =< 14 dni przed rejestracją
  • Terapia biologiczna (tj. terapie przeciwciałami) =< 14 dni przed rejestracją
  • Radioterapia =< 14 dni przed rejestracją
  • Terapie celowane (tzw. inhibitory kinazy, =< 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy)
  • Pacjenci muszą odstawić inne terapie biologiczne, w tym hematopoetyczne czynniki wzrostu >= 7 dni przed rejestracją
  • W przypadku sterydów lub innych leków niecytotoksycznych podawanych w celu kontroli liczby blastów, pacjent musi być wyłączony przez > 24 godziny (godz.) przed rozpoczęciem terapii; UWAGA: hydroksymocznik (HU) jest dozwolony do kontroli liczby wybuchów podczas całego badania
  • Przyjmowanie jakiegokolwiek innego środka badanego, który można by uznać za leczenie pierwotnego nowotworu =< 14 dni przed rejestracją
• Czynna niekontrolowana białaczka ośrodkowego układu nerwowego (OUN); UWAGA: dopuszczalna jest dodatnia (cyto)patologia i pacjent może otrzymać chemioterapię dokanałową
• Pacjenci z obniżoną odpornością oraz pacjenci, u których stwierdzono ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) i obecnie otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe; UWAGA: pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, ale bez klinicznych dowodów na obniżoną odporność, kwalifikują się do tego badania
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie LDE225 lub reakcje alergiczne na substancje pomocnicze LDE225
• Ostra białaczka promielocytowa (APL, M3), z wyjątkiem nieskutecznych schematów obejmujących tretynoinę, trójtlenek arsenu, antracykliny i cytarabinę, a obecnie NIE kandydaci do przeszczepu komórek macierzystych
• Duża operacja =< 28 dni przed rejestracją
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub są jednocześnie leczone lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG CoA) (statyny), klofibrat i gemfibrozyl, którego nie można odstawić na co najmniej 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia LDE225; UWAGA: jeśli konieczne jest, aby pacjent przyjmował statyny w celu kontrolowania hiperlipidemii, z zachowaniem szczególnej ostrożności można stosować tylko prawastatynę
• Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem; UWAGA: podczas leczenia LDE225 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia, które mogą powodować znaczny wzrost poziomu kinazy kreatynowej (CK) w osoczu
• Pacjenci leczeni lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4)/cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 5 (5) lub lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina B, polipeptyd 6 (CYP2B6) lub cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 9 (CYP2C9), które mają wąski indeks terapeutyczny i których nie można odstawić przed rozpoczęciem leczenia LDE225; leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A4/5 na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia LDE225; UWAGA: pacjenci, którzy już przyjmują azole inne niż flukonazol lub wymagają ich rozpoczęcia, zostaną wykluczeni z fazy I części badania dotyczącej zwiększania dawki

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Angina pectoris w ciągu 3 miesięcy
  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy
  • Skorygowany QT Fridericii (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
  • Historia medyczna klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG lub wywiad rodzinny zespołu wydłużonego odstępu QT
  • Klasyfikacja IV według New York Heart Association Choroba sercowo-naczyniowa lub objawowa choroba klasy III
  • Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji podczas badania i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku mężczyzn

  • UWAGA: odpowiednią antykoncepcję definiuje się jako:

    • Całkowita abstynencja: gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja: pacjentka została poddana chirurgicznemu obustronnemu wycięciu jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązaniu jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
    • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); (w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta)

    • Użyj kombinacji następujących elementów:

      • Umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub niehormonalnego systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

      • Barierowa metoda antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (krążek dopochwowy lub kapturek dopochwowy) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym

        • Uwaga: hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, iniekcyjne, implantowane) są niedozwolone, ponieważ nie można wykluczyć, że badany lek zmniejsza skuteczność antykoncepcji hormonalnej
        • Uwaga: kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml i estradiolem < 20 pg/ml lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) co najmniej sześć tygodnie temu; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
        • Uwaga: pacjent płci męskiej musi stosować wysoce skuteczną (podwójną barierę) metodę antykoncepcji (np. żel plemnikobójczy plus prezerwatywę) przez cały czas trwania badania oraz kontynuować stosowanie antykoncepcji i powstrzymać się od spłodzenia dziecka przez 6 miesięcy po zastosowaniu badanego leku; prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii, a także podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec dostarczeniu badanego leku przez płyn nasienny