Atsasitidiini ja sonidegibi tai desitabiini hoidettaessa potilaita, joilla on myeloidisia pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on jokin seuraavista diagnooseista:

  • Keskitason, korkean ja erittäin korkean riskin (kansainvälisen ennustepistejärjestelmän [IPSS] tarkistetun [R] mukaan) hoitamaton MDS tai mikä tahansa MDS, jossa on >= 5 % luuytimen blasteja (ranskalaisen amerikkalaisen brittiläisen [FAB] ja Maailman terveysjärjestön [WHO] diagnostiikan mukaan kriteeri); HUOMAA: MDS/MPN päällekkäisyys on sallittu
  • Hoitoa vaativa CMML lääketieteen tohtorin (MD) arvion mukaan
  • Matala ja erittäin pieni riski MDS-potilaat, joilla on oireita ja/tai verensiirrosta riippuvainen (>= 4 U punasolua [RBC] edeltävien 12 viikon aikana), joilla erytropoietiinia stimuloivat aineet (ESA:t) eivät ole tehonneet tai joiden vasteen todennäköisyys on pieni ESA:lle

  • MDS- ja CMML-potilaat uusiutuivat/resistenttejä hypometyloiville aineille, mistä on osoituksena jokin seuraavista:

    • Edistynyt milloin tahansa hypometyloivilla aineilla hoidon aikana
    • Ei saavutettu vastetta kuuden 5-atsasytidiinisyklin tai 4 desitabiinisyklin jälkeen

    • Edeni sen jälkeen, kun hoito hypometyloivilla aineilla oli lopetettu

      • HUOMAA: MDS/MPN päällekkäisyys on sallittu
  • Relapsoitunut tai refraktorinen AML, joka on altistunut =< 3 aikaisemmille hoito-ohjeille (huom. induktio ja konsolidointi, mukaan lukien kantasolusiirrot lasketaan yhtenä hoito-ohjelmana)
  • Tutkimusvaiheessa I LDE225 päivät 1–7 atsasitidiinin kanssa tai LDE225 päivät 1–28 desitabiinikohorteilla: hoitamaton AML/CMML/MDS/MPN päällekkäisyys tai uusiutunut/resistentti AML/CMML/MDS/MPN päällekkäisyys ILMAN aikaisempaa altistusta hypometyloivalle aineelle (HMA)
  • Iäkkäät (>= 60-vuotiaat) hoitamaton AML, jotka eivät ole kandidaatti induktiohoitoon
  • Hoitamaton AML alle 60-vuotiaat, jotka eivät ole ehdokkaita normaaliin induktiokemoterapiaan
  • Primaarinen myelofibroosi (PMF) ja postessentiaalinen trombosytopenia (ET)/polycythemia vera (PV) MF, jonka dynaaminen kansainvälinen prognostinen pisteytysjärjestelmä (DIPSS) - plus pistemäärä keskitaso tai korkea tai > 10 % blasteja luuytimessä ja jotka ovat hoidon tarpeessa ja joille aiempi hoito januskinaasi 2:n (JAK2) estäjällä on epäonnistunut ja jos interferonipohjainen hoito on epäonnistunut
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 mg/dl (paitsi Gilbertin oireyhtymä tai tunnettu hemolyysi tai leukeminen infiltraatio)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai < 5 x ULN, jos elinhäiriö
• Alkalinen fosfataasi < 5 x ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma (Cr) > 50 ml/min
• Plasman kreatiinifosfokinaasi (CK) < 1,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0, 1 tai 2
• Kyky antaa tietoon perustuva kirjallinen suostumus ja pystyä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia
• Valmis palaamaan ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana)
• Valmis toimittamaan veri- ja luuytimen aspiraattinäytteitä korrelatiivisiin tutkimuksiin
• Negatiivinen seerumin raskaustesti =< 7 päivää ennen rekisteröintiä, vain hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Miesten on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen; naisten on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen ajan ja 20 kuukauden ajan sen jälkeen
• Potilaat, joille on tehty kantasolusiirto (SCT), autologinen tai allogeeninen, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat yli 84 päivää kantasoluinfuusion jälkeen, heillä ei ole aktiivista graft versus-host -sairautta (GVHD) ja he eivät saa immunosuppressiivisia aineita yli 14 päivää
• Tutkijan mielestä potilaan on voitava saada vähintään 2 hoitojaksoa

Poissulkemiskriteerit:

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aktiivinen hallitsematon infektio, jonka tiedetään olevan positiivinen aktiivisen tarttuvan hepatiittityypin A, B tai C suhteen; (aiempi infektio sallittu) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista; Huomautus: jatkuva infektio, joka on hallinnassa antibiooteilla/sienilääkkeillä/viruslääkkeillä, on sallittu, ellei sitä ole mainittu vasta-aiheisena

• Mikä tahansa seuraavista aikaisemmista hoidoista:

  • Sytotoksinen kemoterapia = < 14 päivää ennen rekisteröintiä
  • Immunoterapia = < 14 päivää ennen ilmoittautumista
  • Biologinen terapia (esim. vasta-ainehoidot) =< 14 päivää ennen rekisteröintiä
  • Sädehoito =< 14 päivää ennen ilmoittautumista
  • Kohdennettuja hoitoja (esim. kinaasiestäjät = < 7 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi)
  • Potilaiden tulee olla poissa muista biologisista hoidoista, mukaan lukien hematopoieettiset kasvutekijät >= 7 päivää ennen rekisteröintiä
  • Jos steroideja tai muita ei-sytotoksisia aineita annetaan blastimäärän hallintaan, potilaan on oltava pois käytöstä > 24 tuntia (tuntia) ennen hoidon aloittamista; HUOMAA: Hydroksiurea (HU) on sallittu blastimäärän kontrollissa koko tutkimuksen ajan
  • Minkä tahansa muun primaarisen kasvaimen hoitona pidettävän tutkimusaineen saaminen = < 14 päivää ennen rekisteröintiä
• Aktiivinen hallitsematon keskushermoston (CNS) leukemia; HUOMAA: positiivinen (syto)patologia on sallittu ja potilas voi saada intratekaalista kemoterapiaa
• immuunipuutospotilaat ja potilaat, joiden tiedetään olevan ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia ja jotka saavat parhaillaan antiretroviraalista hoitoa; HUOMAA: potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia, mutta joilla ei ole kliinistä näyttöä immuunipuutteisesta tilasta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen
• Kaikki aiempi hoito LDE225:llä tai allergiset reaktiot LDE225:n apuaineille
• Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL, M3), elleivät epäonnistuneet hoito-ohjelmat, jotka sisälsivät tretinoiinia, arseenitrioksidia, antrasykliinejä ja sytarabiinia ja EIVÄT ole tällä hetkellä ehdokkaita kantasolusiirtoon
• Suuri leikkaus = < 28 päivää ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on neuromuskulaarisia häiriöitä (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi ja spinaalinen lihasatrofia) tai saavat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä, kuten 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA:n (HMG CoA) estäjät (statiinit), klofibraatti ja gemfibrotsiili, ja jota ei voida keskeyttää vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen LDE225-hoidon aloittamista; HUOMAA: jos on välttämätöntä, että potilas käyttää statiinia hyperlipidemian hallitsemiseksi, vain pravastatiinia voidaan käyttää erityistä varovaisuutta noudattaen
• Potilaat, jotka suunnittelevat uuden rasittavan harjoitteluohjelman aloittamista tutkimushoidon aloittamisen jälkeen; HUOMAA: LDE225-hoidon aikana tulee välttää lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi nostaa merkittävästi plasman kreatiinikinaasi (CK) tasoa.
• Potilaat, jotka saavat hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja sytokromi P450:n estäjiä tai indusoijia, perhe 3, alaryhmä A, polypeptidi 4 (CYP3A4)/sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A, polypeptidi 5 (5) tai lääkkeillä, joita metaboloivat lääkkeet. sytokromi P450, perhe 2, alaryhmä B, polypeptidi 6 (CYP2B6) tai sytokromi P450, perhe 2, alaryhmä C, polypeptidi 9 (CYP2C9), joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joita ei voida keskeyttää ennen LDE225-hoidon aloittamista; lääkkeet, jotka ovat vahvoja CYP3A4/5-estäjiä, tulee lopettaa vähintään 7 päivää ja voimakkaat CYP3A4/5-induktorit vähintään 2 viikkoa ennen LDE225-hoidon aloittamista; HUOMAA: potilaat, jotka jo saavat tai tarvitsevat muiden atsolihoitojen kuin flukonatsolin käytön, suljetaan pois tutkimuksen vaiheen I annoksen korotusosuudesta.

• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Angina pectoris 3 kuukauden sisällä
  • Akuutti sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä
  • Korjattu Friderician QT (QTcF) > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
  • Aiempi sairaushistoria kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia tai suvussa on esiintynyt pitkittyneen QT-ajan oireyhtymää
  • New York Heart Associationin luokituksen IV sydän- ja verisuonisairaus tai oireellinen luokan III sairaus
  • Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet (esim. kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hallitsematonta verenpainetautia, labiilia verenpainetautia tai verenpainelääkityksen huonoa noudattamista)

• Mikä tahansa seuraavista:

  • Raskaana olevat naiset
  • Imettävät naiset
  • Hedelmällisessä iässä olevat miehet tai naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 20 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, jos nainen, ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimusannoksen jälkeen, jos mies

  • HUOMAA: riittävä ehkäisy on määritelty joko:

    • Täydellinen raittius: kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Sterilointi: potilaalle on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä); (naispuolisilla tutkimuspotilailla vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani)

    • Käytä yhdistelmää seuraavista:

      • Ei-hormonaalisen kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai ei-hormonaalisen kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen

      • Esteehkäisymenetelmä: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvon tai kohdunkaulan holvin korkit), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa

        • Huomautus: hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena, implantoituna) eivät ole sallittuja, koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että tutkimuslääke heikentää hormonaalisen ehkäisyn tehoa
        • Huomautus: naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea, jonka seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi kuukautta viikkoja sitten; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
        • Huomautus: miespotilaan on käytettävä erittäin tehokkaita (kaksoiseste) ehkäisymenetelmiä (esim. siittiöitä tappavaa geeliä ja kondomia) koko tutkimuksen ajan, jatkettava ehkäisyn käyttöä ja pidättäydyttävä synnyttämästä lasta 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen ottamisen jälkeen; kondomia vaaditaan myös miehille, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnässä miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään tutkimushoidon toimittaminen siemennesteen kautta