Azacitidin og Sonidegib eller Decitabine ved behandling av pasienter med myeloide maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med en av følgende diagnoser:

  • Middels, høy og svært høy risiko (i henhold til International Prognostic Scoring System [IPSS]-revidert [R]) ubehandlet MDS eller MDS med >= 5 % margeksplosering (av fransk-amerikanske britiske [FAB] og Verdens helseorganisasjon [WHO] diagnose kriterier); MERK: MDS/MPN-overlapping er tillatt
  • CMML som krever behandling i henhold til doktor i medisin (MD).
  • Lav og svært lav risiko MDS-pasienter som er symptomatiske og/eller transfusjonsavhengige, (>= 4 U røde blodlegemer [RBC] i løpet av den foregående 12-ukersperioden) som har sviktet erytropoietinstimulerende midler (ESA) eller som har lav sannsynlighet for å reagere til ESAer

  • MDS- og CMML-pasienter har fått tilbakefall/refraktære overfor hypometylerende midler, noe som fremgår av ett av følgende:

    • Progredierte når som helst under behandling med hypometylerende midler
    • Klarte ikke å oppnå respons etter 6 sykluser med 5-azacytidin eller 4 sykluser med decitabin

    • Progredierte etter at behandling med hypometylerende midler var seponert

      • MERK: MDS/MPN-overlapping er tillatt
  • Tilbakefallende eller refraktær AML eksponert for =< 3 tidligere regimer (merk at induksjon og konsolidering inkludert stamcelletransplantasjon teller som ett regime)
  • For eksplorativ fase I LDE225 dager 1-7 med azacitidin eller LDE225 dager 1-28 med decitabin-kohorter kun: ubehandlet AML/CMML/MDS/MPN-overlapping eller tilbakefall/refraktær AML/CMML/MDS/MPN-overlapping UTEN tidligere eksponering for et hypometyleringsmiddel (HMA)
  • Eldre (alder >= 60) ubehandlet AML og ikke en kandidat for induksjonsterapi
  • Ubehandlet AML < 60 år som ikke er kandidater til å gjennomgå standard induksjonskjemoterapi
  • Primær myelofibrose (PMF) og post essensiell trombocytopeni (ET)/polycythemia vera (PV) MF med et Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) pluss score på middels eller høy, eller > 10 % blaster i margen og som er i behov for terapi og som har sviktet tidligere behandling med en janus kinase 2 (JAK2)-hemmer og, hvis det er hensiktsmessig, har mislyktes med interferonbasert behandling
• Totalt bilirubin =< 1,5 mg/dL (unntatt Gilberts syndrom eller kjent hemolyse eller leukemiinfiltrasjon)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller < 5 x ULN hvis organinvolvering
• Alkalisk fosfatase < 5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24 timers kreatinin (Cr) clearance > 50 ml/min.
• Plasma kreatinfosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0, 1 eller 2
• Evne til å gi informert skriftlig samtykke og være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien)
• Villig til å gi blod- og benmargsaspiratprøver for korrelative forskningsformål
• Negativ serumgraviditetstest utført =< 7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Menn må være villige til å bruke passende prevensjon gjennom hele studiet og i 6 måneder etter; kvinner må være villige til å bruke passende prevensjon gjennom hele studien og i 20 måneder etter
• Pasienter som har gjennomgått stamcelletransplantasjon (SCT), autolog eller allogen, er kvalifisert forutsatt at de er > 84 dager fra stamcelleinfusjon, ikke har noen aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD), er av med immunsuppressive midler i > 14 dager
• Etter utrederens oppfatning må pasienten kunne motta minst 2 behandlingssykluser

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, aktiv ukontrollert infeksjon, kjent positiv for aktiv infeksiøs hepatitt, type A, B eller C; (tidligere infeksjon tillatt), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav; Merk: pågående infeksjon kontrollert av antibiotika/soppdrepende/antivirale medisiner er tillatt med mindre det er oppført som kontraindisert

• Enhver av følgende tidligere terapier:

  • Cytotoksisk kjemoterapi =< 14 dager før registrering
  • Immunterapi =< 14 dager før registrering
  • Biologisk terapi (dvs. antistoffbehandlinger) =< 14 dager før registrering
  • Strålebehandling =< 14 dager før registrering
  • Målrettede terapier (dvs. kinasehemmere, =< 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest)
  • Pasienter må være fri for annen biologisk behandling inkludert hematopoietiske vekstfaktorer >= 7 dager før registrering
  • For steroider eller andre ikke-cytotoksiske midler gitt for kontroll av blasttelling, må pasienten være fri i > 24 timer (timer) før behandlingsstart; MERK: Hydroksyurea (HU) er tillatt for kontroll av blasttelling gjennom hele studien
  • Mottak av ethvert annet undersøkelsesmiddel som kan anses som en behandling for den primære neoplasmaen =< 14 dager før registrering
• Aktiv ukontrollert sentralnervesystem (CNS) leukemi; MERK: positiv (cyto)patologi er tillatt og pasienten kan motta intratekal kjemoterapi
• Immunkompromitterte pasienter og pasienter kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV) og som for tiden mottar antiretroviral behandling; MERK: Pasienter som er kjent for å være HIV-positive, men uten klinisk bevis på en immunkompromittert tilstand, er kvalifisert for denne studien
• Eventuell tidligere behandling med LDE225 eller allergiske reaksjoner på hjelpestoffer av LDE225
• Akutt promyelocytisk leukemi (APL, M3) med mindre mislykkede regimer som inkluderte tretinoin, arsentrioksid, antracykliner og cytarabin og for tiden IKKE kandidater for stamcelletransplantasjon
• Større operasjon =< 28 dager før registrering
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er på samtidig behandling med legemidler som er kjent for å forårsake rabdomyolyse, som 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA (HMG CoA)-hemmere (statiner), klofibrat og gemfibrozil, og som ikke kan seponeres minst 5 halveringstider før LDE225-behandling starter; MERK: hvis det er viktig at pasienten forblir på et statin for å kontrollere hyperlipidemi, kan kun pravastatin brukes med ekstra forsiktighet
• Pasienter som planlegger å begynne på et nytt anstrengende treningsregime etter oppstart av studiebehandling; MERK: Muskulære aktiviteter, for eksempel anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasmakreatinkinase (CK)-nivåer bør unngås under behandling med LDE225
• Pasienter som får behandling med medisiner kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 5 (5) eller legemidler som metaboliseres av cytokrom P450, familie 2, underfamilie B, polypeptid 6 (CYP2B6) eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9) som har smal terapeutisk indeks, og som ikke kan avbrytes før behandling med LDE225 startes; medisiner som er sterke CYP3A4/5-hemmere bør seponeres i minst 7 dager og sterke CYP3A4/5-induktorer i minst 2 uker før oppstart av behandling med LDE225; MERK: Pasienter som allerede er på eller trenger oppstart av andre azoler enn flukonazol vil bli ekskludert fra fase I doseeskaleringsdelen av studien

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert ett av følgende:

  • Angina pectoris innen 3 måneder
  • Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder
  • Korrigerte Fridericias QT (QTcF) > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner på screening-elektrokardiogrammet (EKG)
  • En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante EKG-avvik eller en familiehistorie med forlenget QT-intervallsyndrom
  • New York Heart Association klassifisering IV kardiovaskulær sykdom eller symptomatisk klasse III sykdom
  • Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Fertile menn eller kvinner som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon under studien og gjennom 20 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen hvis kvinnen, og i 6 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen hvis den er mannlig

  • MERK: Adekvat prevensjon er definert som enten:

    • Total avholdenhet: når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Sterilisering: Pasienten har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet); (for kvinnelige studiepasienter bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten)

    • Bruk en kombinasjon av følgende:

      • Plassering av en ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS)

      • Barrieremetode for prevensjon: kondom eller okklusive hette (membran- eller cervikalhvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille

        • Merk: hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert, implantert) er ikke tillatt da det ikke kan utelukkes at studiemedikamentet reduserer effektiviteten av hormonell prevensjon
        • Merk: kvinner betraktes som postmenopausale og ikke fødedyktige hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer > 40 mIU/mL og østradiol < 20 pg/mL eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) minst seks uker siden; i tilfelle av ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
        • Merk: Mannlige pasienter må bruke svært effektive (dobbeltbarriere) prevensjonsmetoder (f.eks. sæddrepende gel pluss kondom) under hele studiens varighet, og fortsette å bruke prevensjon og avstå fra å bli far til et barn i 6 måneder etter studiemedisinen; Det kreves at kondom også brukes av vasektomiserte menn samt under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av studiebehandlingen via sædvæske